一例危重型新型冠狀病毒肺炎患者發生失血性休克和深靜脈血栓分析

翟曉波 (同濟大學附屬東方醫院藥學部，上海 200120)

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019,COVID-19)是高致病性、高傳染性疾病，符合以下任意一項者可判斷為危重型：出現呼吸衰竭且需要機械通氣，出現休克，合并其他器官功能衰竭需重癥監護室(ICU)監護治療[1]。本文討論了1例危重型COVID-19患者由于長期臥床、予氣管插管呼吸機輔助通氣、發生多重耐藥菌以及真菌的嚴重感染、使用體外膜肺氧合(ECMO)并肝素抗凝治療等，在藥物治療過程中先后發生了血紅蛋白進行性下降、右側頸部右胸管引流處滲血、左側下肢股淺靜脈血栓形成、舌根部大出血等用藥相關問題。作者對其病情進行了深入的分析和討論，以期為類似病例治療提供經驗，提高臨床用藥的安全性和有效性。

1 病例資料

患者，女，63歲，因COVID-19于2020-01-22至定點醫院就診，收治入院。患者否認高血壓、糖尿病、心臟病等慢性疾病史。患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸見圖1。

2 用藥分析

2.1 血紅蛋白下降與應激性潰瘍可能的相關性 該患者出現的血紅蛋白下降很可能與應激性潰瘍相關。d 6患者血紅蛋白100 g/L，d 18血紅蛋白85 g/L，d 21停用奧美拉唑鈉，d 35血紅蛋白降至67 g/L。患者發生嚴重貧血，除了嚴重感染導致的消耗外，不能排除應激性潰瘍出血的可能性。雖然沒有監測到大便隱血陽性，但不明原因的血紅蛋白下降可作為應激性潰瘍的診斷依據[2]。患者存在3個應激源和2個危險因素，3個應激源分別是急性呼吸衰竭、膿毒血癥(降鈣素原6.51 mg/L)、嚴重心理應激(煩躁、焦慮)，2個危險因素分別是氣管插管呼吸機輔助通氣、予肝素鈉20 U/(kg·h)，持續微泵。具備應激源并且同時具備≥2個高危因素的高風險人群應給予奧美拉唑40 mg，q12 h；泮托拉唑80 mg，qd或40 mg，q12 h；蘭索拉唑30 mg，q12 h；埃索美拉唑40 mg，q12 h[2-3]。實際上，該患者在治療過程中卻在d 49停用了奧美拉唑鈉。

2.2 引流處滲血可能與ECMO期間肝素過量有相關性 ECMO輔助期間，患者始終處于持續高凝狀態，血栓栓塞發生率高達20%。肝素是ECMO輔助期間最常用的抗凝劑，予小劑量肝素[10～50 U/(kg·h)]，應持續泵入[4]，但也增加出血風險。有研究報道，在ECMO輔助期間予以小劑量[10～50 U/(kg·d)]肝素，出血發生率為12%～52%，在血栓栓塞風險與出血并發癥之間找到合適的平衡點[5]。在肝素治療期間，建議控制APTT為正常值上限的1.5～2.5倍，血小板計數控制在50×109/L以上[6]。ECMO輔助期間出血的部位主要是手術切口和插管部位，主要原因包括插管或手術部位止血不徹底，肝素抗凝，長時間心肺轉流等導致凝血因子缺乏，血小板減少等[7]。該患者于d 23晚上22:00開始予ECMO，d 70結束，d 38監測APTT 154.6 s(正常值20～40 s)，提示肝素過量，右側胸管引流出1200 ml淡血性液體；d 42右頸部及右胸管引流處滲血量大，血紅蛋白降至73 g/L；d 44和d 45分別引出100 ml血性胸液，d 46監測APTT 169.2 s，提示肝素過量，d 47引流出血性胸液200 ml。因此，在ECMO期間應調整好肝素的用量，使APTT維持在60～100 s，從而可以在降低栓塞風險的同時不增加出血風險。

2.3 左側下肢股淺靜脈血栓可能與脫水有相關性 ECMO系統血栓也是ECMO支持患者不可忽視的并發癥。ECMO雖然使用了組織相容性較好的材料，但是長時間ECMO支持仍難以避免大量血液成分的破壞，再加上抗凝不充分等因素均可導致血栓形成，造成ECMO系統栓塞。血栓脫落則會導致重要器官栓塞，主要表現為腦血管栓塞、肢體血管栓塞等[7]。

該患者具有深靜脈血栓形成極高危風險。經Pauda評估：臥床>72 h,3分;心衰、呼吸衰竭1分；急性感染，1分；予糖皮質激素，1分，總分(6分)≥4分，屬于血栓形成高危人群[8]。該患者還存在脫水、低血容量。d 23患者體溫39.3 ℃，血鈉156 mmol/L，水丟失量=(實際血鈉-140)÷140×實際體重×0.5(女性0.4)=(156-140)÷140×60×0.4=2.7 L。d 53-54予托拉塞米10 mg，qd，d 54測得血鈉151 mmol/L，同理可估算出水丟失量為1.9 L。脫水、低血容量可致血中凝血因子濃度升高，周圍血管供血不足，可降低抗凝藥物和抗纖溶藥物的作用，發生脫水的原因主要是利尿后血容量下降，致使血中凝血因子濃度升高；并且利尿使肝血液供應改善，肝臟合成凝血因子增多。導致水分丟失，血容量不足的其他原因是：(1)患者因肺部感染和心衰而呼吸急促，每天呼出水分可能>1000 ml[9]。(2)高熱可使皮膚蒸發水分>1000 ml，若患者出汗則蒸發的水分更多。因此，患者每天經非腎臟途徑排出的水分>2000 ml。 并且， 因嚴重疾病飲食攝入很少，胃納差，水分可能進入第三間隙積聚，如胸水、腹水。d 40-53患者予維生素C 10 g+5%GS 100 ml，qd，每日予大劑量維生素C，可引起深靜脈血栓形成，血管內凝血，干擾抗凝藥的抗凝效果[10]。

2.4 ECMO期間發生咽喉、鼻大出血休克的原因 患者在d 60發生口腔滲血，d 61-62咽喉、鼻又有出血，d 68停用肝素。d 69早晨6:30口腔冒血，血壓降至70/40 mm Hg，晚上23:00耳鼻喉科醫師發現患者舌根部有血滲出，判斷動脈出血可能性大。(1)舌根部位于呼吸入口處，解剖部位隱蔽，一旦發生急性出血，患者自救乏力，可能因救治困難或不及時，導致窒息或休克致命。對于舌根部出血，普通的止血措施(如壓迫填塞)難以操作，甚至可能加重窒息。舌根部出血常伴有周邊軟組織的嚴重腫脹，加上吞咽反射和惡心反應，患者難以配合治療。針對病因，分別行清創縫合、局部注射硬化劑或結扎頸外動脈[11]。(2)患者屬于出血高風險合并栓塞高風險，發生咽喉、鼻出血，應及時查找原因并止血，否則引發大出血的風險極高。醫師考慮到出血風險將肝素減量，又會增加栓塞的風險。

3 小 結

在COVID-19的藥物治療過程中，很容易發生與用藥相關的問題，應引起高度重視。用藥相關問題包括用藥不符合適應證、給藥劑量或療程不適宜、違反禁忌證、有害的藥物相互作用、藥品不良反應等。危重型COVID-19患者往往是高齡人群，合并有多種基礎疾病，存在多臟器功能衰竭，需要接受損傷性操作，容易發生嚴重感染，病情動態變化快，用藥種類繁多，用藥相關問題的發生率較高。用藥相關問題可能延長住院時間，提高住院費用，增加死亡風險。發現用藥相關問題并說服醫師調整用藥方案，是臨床藥師的職責所在。從上述病例中臨床藥師發現了4個與大出血休克和深靜脈血栓可能有關的用藥相關問題。(1)具備應激源并且具備≥2個高危因素的高風險人群，應給予足量質子泵抑制劑。對應激源及危險因素應予動態評估，在其未消除之前，不能停用質子泵抑制劑。(2)肝素是ECMO輔助期間最常用的抗凝劑，建議APTT為正常上限的1.5～2.5倍，應密切監測APTT，以便及時調整肝素泵入量，將出血和栓塞風險降到最低。(3)栓塞風險高的患者尤其應防止脫水、低血容量，慎用利尿劑，可根據血鈉水平等估算脫水量，脫水時及時補足。(4)栓塞風險高的患者不宜予大劑量維生素C。另外，還有一個診療方面的問題：ECMO輔助期間予肝素抗凝使出血風險極高，患者在d 60出現口腔內滲血，應引起高度重視。當時若能請專科醫師會診，及時發現舌根部出血并予對癥、對因治療，就有可能避免d 69的失血性休克。

綜上所述，該患者治療過程中的用藥相關問題是客觀存在的，如能及時發現并改進，就有可能降低死亡風險。