誤診為川崎病八例原因剖析

許金騰，耿玲玲，李小青

川崎病(Kawasaki disease,KD)即黏膜皮膚淋巴結綜合征，是一種原因不明的急性自限性發熱性疾病，好發于5歲以下兒童[1]。目前，臨床上對于該病的具體發病機制尚未完全清楚。KD臨床主要表現為持續發熱(≥5 d),雙眼結膜炎,口咽部改變(口唇皸裂和楊梅舌等),皮疹,頸部淋巴結增大和四肢硬腫。近年來，KD 已取代風濕熱，成為兒科最常見的后天性心臟病[2-3]。在急性期，20%～25%未經靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)治療及5%經IVIG治療的KD患兒會發生冠狀動脈損傷，嚴重者可出現巨大冠狀動脈瘤和休克綜合征等并發癥，對生命造成威脅[4-5]。本文回顧性分析 2014 年 1 月—2020 年 1 月于西安市兒童醫院診治的其他疾病誤診為 KD 8例的臨床資料，分析其誤診原因及防范措施，以期為該類疾病的診斷及鑒別診斷提供思路。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組共8例，男 4 例，女 4 例；年齡 1～6 歲，中位年齡 4 歲；病程 7 d～3 個月。8 例最終診斷符合布魯桿菌病[6]、組織細胞壞死性淋巴結炎[7]、全身型幼年特發性關節炎(systemic juvenile idiopathic arthritis,SJIA)[8]和SJIA合并巨噬細胞活化綜合征(macrophage activation syndrome,MAS)[9]明確診斷標準。

1.2臨床表現 ①1例因間斷發熱 20 d 入院。既往身體健康。家長訴20 d前患兒無明顯誘因出現發熱，體溫最高 39.8℃，口服退熱藥物可降至正常，易反復，伴腹痛，性質不詳。曾于當地醫院予抗感染治療效果不佳，為求進一步診治來我院。查體：體溫 39.6℃。精神欠佳。雙眼球結膜充血；雙側頸部可觸及 2～5 枚增大淋巴結，較大10 mm×8 mm,光滑、活動，無觸痛；手指末端稍紅腫，可見蛻皮；余查體無異常。查血白細胞 7.82×109/L,以中性粒細胞為主；C 反應蛋白25.43 mg/L;紅細胞沉降率 72 mm/h。心臟彩色多普勒超聲檢查顯示左前降支呈瘤樣擴張，雙冠狀動脈主干內徑擴張，內膜毛糙。結合患兒年齡、臨床表現及檢查結果考慮不完全 KD 并左前降支冠狀動脈瘤。②1例因發熱 6 d 入院。既往身體健康。家長訴 6 d 前患兒無明顯誘因出現發熱，體溫波動于 39.3～40.2℃,予藥物降溫不易降至正常。病程中出現雙眼球結膜充血，口唇潮紅，有皮疹表現，伴腹痛，性質不詳，曾于當地醫院予抗感染治療效果欠佳。為求進一步診治來我院就診。查體：體溫 38.4℃。精神尚可。雙眼球結膜充血，無分泌物；口唇紅，楊梅舌；雙側頸部可觸及數枚增大淋巴結，較大15 mm×10 mm,光滑、活動，無觸痛；雙足趾硬腫；余查體無異常。查血白細胞 3.55×109/L,以中性粒細胞為主；C 反應蛋白 11.93 mg/L；紅細胞沉降率 92 mm/h。頸部 B 超檢查示雙側頸部淋巴結增大，較大 16 mm×9 mm。心臟彩色多普勒超聲檢查未見異常。結合患兒年齡及臨床表現診斷 KD。③2 例因發熱伴皮疹 7 d和 2周入院。既往均身體健康。患兒家長訴7 d和2周前患兒無明顯誘因出現發熱，最高體溫分別達 40.0和 39.0℃,發熱時皮疹明顯，曾就診于當地醫院予抗感染及抗過敏治療效果欠佳，為求進一步診治來我院。查體：體溫39.2℃和39.6℃。1 例頸部淋巴結增大，15 mm×10 mm，光滑、活動，無觸痛；2例均有手足硬腫表現；余查體未見異常。查血白細胞 21.73×109/L和 21. 65×109/L，以中性粒細胞為主；血紅蛋白 126和93 g/L；血小板 467×109/L 和 607×109/L；C 反應蛋白>200.0和173.9 mg/L;紅細胞沉降率113和 115 mm/h。1例心臟彩色多普勒超聲檢查提示右冠狀動脈開口處增寬。結合患兒年齡、臨床表現及實驗室檢查結果均診斷為不完全 KD。④1例因發熱伴皮疹 10 d，四肢關節腫痛 1 d 入院。既往身體健康。10 d前患兒無明顯誘因出現發熱，體溫最高39.2℃,全身紅色斑丘疹，伴癢感，于當地醫院予抗感染及抗病毒治療，皮疹消退，但仍有發熱，伴四肢關節腫痛1 d，予退熱藥物治療熱退后疼痛可緩解，活動稍受限，為求進一步診治遂來我院就診。查體：體溫39.4℃。雙眼結膜充血；口唇稍潮紅；雙腕、雙膝和雙踝關節腫痛，伴活動受限，表面皮溫不高，手足稍硬腫；余查體無異常。查血白細胞16.21×109/L,以中性粒細胞為主；血紅蛋白88 g/L;血小板359×109/L；C 反應蛋白 126.96 mg/L；紅細胞沉降率130 mm/h；丙氨酸轉氨酶 64 U/L。結合患兒年齡、臨床表現及實驗室檢查結果診斷不完全 KD。⑤1例因發熱伴皮疹 2 周入院。既往身體健康。2 周前患兒無明顯誘因出現發熱，體溫最高40℃,伴軀干、四肢紅色斑片皮疹，發熱時皮疹明顯，可見掌跖紅斑，在當地醫院予抗感染治療效果欠佳，為求進一步診治來我院就診。查體：體溫39.5℃。雙眼球結膜充血；楊梅舌；頸部可觸及增大淋巴結，直徑≥15 mm，光滑、活動。查血白細胞 25.61×109/L,以中性粒細胞為主;血紅蛋白121 g/L;血小板 282×109/L；C 反應蛋白120 mg/L；紅細胞沉降率56 mg/L；丙氨酸轉氨酶50.3 U/L。心臟彩色多普勒超聲檢查示雙側冠狀動脈內徑增寬。結合患兒年齡、臨床表現及實驗室檢查結果診斷KD。⑥1 例因發熱伴皮疹2 周入院。既往身體健康。2 周前患兒無明顯誘因出現發熱，體溫39.2℃,口服退熱藥物體溫可降至正常，伴皮疹，眼結膜充血，在當地醫院予抗感染、抗病毒及抗過敏治療，皮疹較前減少，但仍有發熱，并出現雙下肢疼痛，為求進一步診治來我院就診。查體：體溫38.6℃。雙眼球結膜充血；口唇潮紅；頸部可觸及增大淋巴結，18 mm×10 mm,光滑、活動；手指末端可見膜狀蛻皮。查血白細胞4.90×109/L,中性粒細胞1.09×109/L,血紅蛋白 92 g/L，血小板 670×109/L，C 反應蛋白 44.0 mg/L，紅細胞沉降率 86.00 mm/h，白蛋白 28.6 g/L。心臟彩色多普勒超聲檢查示雙側冠狀動脈主干及左前降支內徑擴張。結合患兒年齡、臨床表現及實驗室檢查結果診斷 KD 明確。⑦1 例因發熱、咳嗽 3 d 入院。既往身體健康。3 d前患兒無明顯誘因出現發熱、咳嗽，體溫最高 40.9℃,就診當地醫院予抗感染治療 3 d 效果不佳，并出現雙下肢淡紅色斑丘疹，為求進一步診治來我院。查體：體溫37.2℃。雙眼球結膜充血；頸部可觸及數枚增大淋巴結，較大10 mm×8 mm,光滑、活動，無觸痛；指端可見膜狀脫皮。心臟彩色多普勒超聲檢查示左冠狀動脈主干及左前降支內徑擴張，雙冠狀動脈內膜欠光滑。結合患兒年齡、臨床表現及實驗室檢查結果診斷 KD。

2 結果

2.1誤診情況 本組 8 例均曾誤診為 KD,誤診時間 7～91(31.5±24.2)d。

2.2確診及治療 ①因間斷發熱 20 d 入院 1 例，入院后診斷不完全 KD 并左前降支冠狀動脈瘤，予拉氧頭孢和美羅培南抗感染及IVIG沖擊治療效果欠佳。患兒病情進展出現精神差、煩躁。眼底檢查提示雙眼視乳頭水腫。考慮合并腦炎，予阿昔洛韋聯合干擾素抗病毒和甘露醇降顱壓等對癥治療。入院第4天血培養及腦脊液高通量結果均提示布魯桿菌感染。追問病史，患兒病前有飲用鮮羊奶史，結合臨床表現及病原學檢查結果明確診斷布魯桿菌病合并腦炎和血管炎，更換為頭孢曲松、復方磺胺甲口惡唑聯合利福平抗感染治療，患兒體溫逐漸正常。復查心臟彩色多普勒超聲提示左冠狀動脈主干及左前降支動脈瘤形成，右冠狀動脈主干內徑擴張，雙冠狀動脈內膜毛糙。加用華法林抗凝治療，病情好轉后出院。隨訪6個月，冠狀動脈擴張較前稍好轉，病情未再反復。②因發熱 6 d 入院 1 例，入院后予 IVIG 沖擊治療，體溫正常 5 d 再次出現發熱及皮疹，多為午后發熱，體溫波動于 37.0～39.6℃,偶有右下肢疼痛，伴腹痛。查體：頸部、腋窩、腹股溝可觸及增大淋巴結，最大直徑15 mm,光滑、活動。查血白細胞3.55×109/L,淋巴細胞0. 535。診斷 KD后，予頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染和奧美拉唑抑酸治療 7 d 效果欠佳。行淋巴結活組織病理檢查證實為組織細胞壞死性淋巴結炎，予口服醋酸潑尼松治療9 d,患兒體溫正常，淋巴結回縮，病情好轉出院。出院 1 個月后復查血常規示白細胞正常，淋巴細胞0. 549,未觸及增大淋巴結。③因發熱伴皮疹 7 d和 2周入院2例。入院后均按不完全 KD予強效抗感染、IVIG沖擊及阿司匹林治療，體溫正常3～4 d,后再次出現發熱，體溫 39.3～ 39.6℃,且發熱時皮疹明顯，熱退后稍減輕。查體：肝肋下2.0和 4.0 cm,劍突下 1.5和3.0 cm。實驗室檢查示血小板164×109/L和87×109/L，鐵蛋白19 484.7和9307.56 ng/ml，天冬氨酸轉氨酶510和 920 U/L，纖維蛋白原 0.45和 0.32 g/L，甘油三酯8.21和 1.89 mmol/L。骨髓穿刺細胞學檢查提示正常骨髓象和感染性骨髓象。腦脊液檢查均未見異常。復查心臟彩色多普勒超聲均未見冠狀動脈擴張。結合患兒病史特點、臨床表現及實驗室檢查結果排除感染性疾病、血液系統疾病、腫瘤性疾病及關節炎，明確診斷為 SJIA合并 MAS。予甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注及環孢素口服治療23 和5 d，1例好轉出院，現隨訪6年余，患兒一般情況可，無特殊不適；1 例因多臟器功能障礙，轉入兒童重癥醫學科行血液凈化治療，病情平穩后出院，后失訪。④因發熱伴皮疹 10 d、四肢關節腫痛 1 d 入院 1 例及因發熱伴皮疹 2 周入院 1 例，入院后按不完全KD和KD予強效抗感染及 IVIG沖擊治療效果欠佳。實驗室檢查示血白細胞 12.16×109/L 和 20.53×109/L,中性粒細胞 7.52×109/L 和 15.25×109/L，C反應蛋白>200和181 mg/L，紅細胞沉降率130和110 mm/h，鐵蛋白 278.82和 305.23 ng/L。骨髓穿刺細胞學檢查示輕度感染伴增生性貧血骨髓象和輕度感染骨髓象。結合患兒病史特點、臨床表現及實驗室檢查結果,排除其他疾病,診斷 SJIA,予萘普生、甲氨蝶呤和托珠單抗治療2 d，患兒體溫均降至正常，關節腫痛明顯減輕。現2例皆規律隨診3年余，關節疼痛長期緩解。⑤因發熱伴皮疹 2 周入院 1 例，入院后查體可見手指末端膜狀脫皮，且多次復查心臟彩色多普勒超聲均提示冠狀動脈擴張，明確診斷為 KD，予 IVIG 沖擊治療 48 h 后，再次出現發熱，體溫 39.0℃,加用醋酸潑尼松治療2 d，體溫正常出院。2 月余后患兒出現雙膝關節及右側肘關節腫痛，伴活動減少，可自行緩解，為進一步診治再次入院。查體：體溫36.7℃。右腕關節腫脹，主動活動不能，被動活動躲避。骨髓穿刺細胞學檢查未見異常。抗核抗體陽性。血白細胞介素-1β>1000 pg/ml,白細胞介素-6>1000 pg/ml,白細胞介素-8>7500 pg/ml,腫瘤壞死因子-α 403 pg/ml。血管超聲檢查示腹主動脈、腸系膜上動脈、股淺動脈及雙側髂外血管內膜均增厚，血流加速；雙側鎖骨下、腋下動脈內膜欠光滑；雙腎動脈阻力指數增高。關節MRI檢查示雙側髖關節積液，骨髓水腫。結合患兒病史特點、臨床表現及實驗室檢查結果，排除其他疾病，診斷SJIA、血管炎。予萘普生、甲氨蝶呤和托珠單抗治療2 d，患兒體溫正常，關節腫痛緩解。現隨訪2個月，患兒未再有發熱、皮疹表現，復查血炎性指標正常，一般情況可。⑥因發熱、咳嗽 3 d 入院 1 例，入院后按KD予強效抗感染及 IVIG 沖擊治療效果不佳，仍有高熱，且發熱時伴有皮疹，熱退后皮疹消退，伴四肢關節疼痛。查體：體溫38.2℃。雙側頸部、腋窩、腹股溝區可觸及直徑15～20 mm大小淋巴結，有輕壓痛。查血白細胞22.85×109/L，中性粒細胞 16.9×109/L，C反應蛋白150.59 mg/L，紅細胞沉降率108 mm/h，鐵蛋白>40 000 ng/ml，天冬氨酸轉氨酶 532 U/L。骨髓細胞學檢查提示感染骨髓象。頭、胸及腹部CT 檢查未見明顯異常。復查心臟彩色多普勒超聲未見異常。排除感染性疾病、血液系統疾病、腫瘤性疾病及其他類型關節炎明確診斷為 SJIA。予萘普生、甲氨蝶呤和醋酸潑尼松治療2 d，患兒體溫降至正常，皮疹消退，關節腫痛好轉出院。隨訪6個月，患兒病情平穩，無發熱及關節腫痛、活動受限，生活如常；后未再于我科隨診。

3 討論

3.1疾病概述 KD是以全身性血管炎性病變為主要病理特征的急性發熱性出疹性疾病，好發于5歲以下兒童，常見受累部位是心臟和冠狀動脈，近年其發病率呈逐年升高趨勢，在我國及部分西方發達國家KD 已成為兒童獲得性心臟病的首要病因，也是成年后發生冠心病的危險因素之一[10-11]。然而，KD的病因目前尚未明確，病原體感染可能是其發病的根本原因，但現臨床仍未檢測到致 KD 的單一病原微生物[12-15]。因缺乏特異性診斷方法，KD 診斷主要依靠臨床表現，對于臨床表現不典型患兒，需完善實驗室及影像學檢查，心臟彩色多普勒超聲檢查提示冠狀動脈病變為其特征性表現，但不是特有表現。

3.2診斷及鑒別診斷 KD屬于一種急性自限性疾病，大部分急性期KD患兒接受IVIG聯合阿司匹林標準方案治療后，并發冠狀動脈病變情況有所下降，但是仍然有部分患兒對IVIG治療不敏感，此類患兒更容易發生冠狀動脈病變，可對患兒成年后生活質量造成一定影響，故及時明確診斷并積極采取對癥治療是改善KD預后的有效措施[16-17]。目前，臨床上對于KD 的診斷主要根據以下內容進行[18]:發熱 5 d 或以上(部分病例受治療干擾發熱可不足 5 d),且具有以下 5 項中 4 項即可確診 KD：雙側球結膜充血、唇及口腔黏膜發紅、肢端改變(急性期表現為腫脹，恢復期表現為脫屑)、皮疹和非化膿性頸部淋巴結增大。

因KD典型臨床表現與臨床上其他感染性和免疫性疾病較為類似，故在臨床診斷時常易發生誤診，應盡早予以鑒別。臨床上感染性疾病布魯桿菌病、組織細胞壞死性淋巴結炎和SJIA等易與KD混淆。布魯桿菌病臨床表現缺乏特異性，常累及多個系統，主要表現為長期反復發熱、多汗、關節疼痛和乏力[19]。本文報告的布魯桿菌病患兒合并有動脈炎，完善心臟彩色多普勒超聲檢查提示左前降支呈瘤樣擴張，雙冠狀動脈主干內徑擴張，內膜毛糙，極易誤診為KD合并冠狀動脈瘤，但此例發熱時間較長，予IVIG沖擊等治療后體溫無明顯改善，血培養及腦脊液高通量基因檢測均提示布魯桿菌感染。組織細胞壞死性淋巴結炎的臨床癥狀類似于KD，但組織細胞壞死性淋巴結炎高熱、淋巴結增大癥狀較為突出，實驗室檢查以血白細胞降低，淋巴細胞升高為主[20]，而KD血白細胞及中性粒細胞升高顯著，組織細胞壞死性淋巴結炎最終診斷需借助組織病理學檢查。當KD處于急性期時，可出現發熱、皮疹、淋巴結增大，與炎癥性疾病SJIA等表現極其相似，但SJIA 患者80%存在關節炎表現，且皮疹具有熱退疹退特點，50%可出現肝、脾增大，33%有漿膜炎[21]。

3.3誤診原因分析 分析其他疾病誤診為KD的原因可能如下:①對此類疾病認識不足。KD臨床表現無特異性,臨床診斷需排除發熱出疹感染性疾病(病毒和細菌感染)、自身免疫性疾病(幼年特發性關節炎)、滲出性多形性紅斑及其他引起冠狀動脈擴張的疾病[先天性冠狀動脈瘺、多發性大動脈炎、系統性紅斑狼瘡和感染(真菌、晚期梅毒)等][22-23]，若臨床醫生對此類疾病認識不足易導致誤診誤治。KD患者在急性期均有發熱癥狀，多數患者同時或逐漸出現眼結膜充血、口唇潮紅、皮疹和淋巴結增大等表現，外周血檢查提示白細胞計數、C反應蛋白和紅細胞沉降率等炎性指標明顯升高或增快，與感染性疾病難以鑒別，且其抗感染治療無效的特點與SJIA極其相似，使疾病早期不易診斷。②診斷經驗欠缺。部分臨床醫生對此類疾病診斷經驗不足，鑒別診斷能力欠缺，診斷思維片面，在不同疾病可能出現相似癥狀時沒有進一步行診斷性檢查即輕易診斷，且容易先入為主，從而導致誤診、誤治發生。③未能詳細詢問病史。部分臨床醫師接診患者時病史詢問不仔細，加之對此類疾病認識不足，從而未能對患者病情進行綜合全面分析，易導致誤診。

3.4防范誤診措施 ①臨床醫生應加強對KD及其相關疾病知識的了解和學習，掌握 KD 臨床表現及診斷、鑒別診斷要點，仔細進行鑒別診斷，必要時完善各項相關檢查，以利于疾病正確診斷。②臨床接診發熱、眼結膜充血、皮疹、淋巴結增大以及冠狀動脈受損患兒時應開拓診斷思維，盡可能進行詳細問診及全面體格檢查，以免誤診。③臨床醫生在接診患兒時應認真詢問病史和病程，重視患兒伴隨癥狀，仔細全面分析病情，不能單憑患兒主訴和相關醫技檢查結果進行診斷。另外，接診醫生還需了解患兒既往居住環境及生活飲食習慣，這對于一些傳染性疾病的鑒別診斷至關重要。

總之，對此類疾病認識不足、診斷經驗欠缺和未能詳細詢問病史是導致其他疾病誤診為KD的主要原因。發熱、雙眼結膜炎、皮疹、唇及口腔黏膜充血、頸部淋巴結增大和四肢硬腫為KD典型臨床表現，冠狀動脈受損為其常見并發癥，但不是其特定獨有表現，臨床醫師對KD診斷除需結合典型臨床表現外，還應進一步了解和學習與其相關疾病知識，完善各項檢查，詳細詢問病史，并仔細鑒別診斷，以提高臨床診治水平。