兒童胰腺實性假乳頭狀瘤的臨床治療研究進展

翁書婷 董巋然

胰腺實性假乳頭狀瘤(solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas，SPN)于1959年由Frantz首次報道，曾先后被命名為實性及乳頭狀上皮性腫瘤、乳頭狀-囊性腫瘤、實性-囊性腫瘤等。1996年世界衛生組織(WHO)胰腺腫瘤的組織學分類將其正式命名為solid-pseudopapillary tumor(SPT)，并將其界定為交界性腫瘤。2010年WHO病理分類將其更名為solid-pseudopapillary neoplasm(SPN)，并定義為低度惡性腫瘤。SPN占所有胰腺腫瘤的0.13%～2.70%，占胰腺外分泌腫瘤的1%～2%，約占胰腺囊性腫瘤的5%，占兒童胰腺腫瘤的70%[1-2]。此病好發于女性，男女發病比例約1∶10，男性病人平均發病年齡較女性晚約5～10年，惡性程度較女性高[3-4]。

一、手術治療

SPN被認為是一種低度惡性腫瘤，腫瘤完全切除為其首選治療方法。國家癌癥數據庫的數據表明，接受1次手術切除的病人5年生存率是98%，而沒有行手術切除病人的5年生存率是40%[5]。因此，對于SPN病人，不論腫瘤大小，均建議診斷后進行手術切除。另外，腫瘤的局部浸潤和轉移并非手術切除禁忌證，此類病人應采取更具侵略性的手術方式，即使無法完全切除腫瘤，病人在接受減瘤手術后仍有望長期生存。

目前研究顯示，SPN術后復發率約為3%～9%，術后需長期隨訪。對于術后復發或轉移的病人，手術仍然是首選治療方法。另外，目前主流觀點認為廣泛的淋巴結清掃并非SPN手術治療的必要操作。

1.傳統術式：治療SPN時，手術方式的選擇主要取決于腫瘤位置、大小和局部浸潤情況。根據腫瘤位置，傳統的手術方式主要包括適用于胰頭部腫瘤的胰十二指腸切除術(Whipple手術)和用于胰體或胰尾部腫瘤的遠端胰切除術。 由于兒童中大多數SPN位于胰腺的體尾部，因此，胰腺遠端切除術最為常用[6]。值得一提的是，Sakurai等[7]報道了1例成人胰頭部SPN病人，其通過進行胰十二指腸切除術完全切除胰腺后保留了替代胰體尾的脂肪組織，根據隨訪，病人在術后1.5年間內分泌功能保持良好。因此，他提出在胰十二指腸切除術后保留胰腺脂肪組織可能有利于病人術后內分泌功能的保留。但此觀點仍需進一步研究證實。

2.保留功能的手術方式：基于SPN手術治療預后通常良好，且此病好發于年輕人群，尤其是對于兒童SPN病人而言，其術后預期壽命較長，這要求醫生必須考慮到病人術后的生活質量。因此，近年來SPN治療越發強調手術治療的“雙重目標”，即完全切除腫瘤和盡可能保留胰腺及鄰近器官的功能。以往常規的胰腺切除術(包括胰十二指腸切除術和遠端胰腺切除術)雖通常可達到手術切緣陰性，但同時伴有廣泛的胰腺實質切除及鄰近器官破壞。有研究報道，胰腺實性組織數量不足與內分泌和外分泌功能不全有關，胰腺切除術后葡萄糖代謝受損的程度與胰腺實質切除的程度密切相關[8]。術后內分泌和外分泌功能障礙的病人可能終生遭受替代療法的痛苦。近年來，由于可帶來更好的術后生活質量，侵入性較小且保留器官功能的手術逐漸被認為是以往常規術式的替代方法[9]。

用于胰頭腫瘤的手術方式：(1)保留幽門的胰十二指腸切除術：目前研究認為，保留幽門的胰十二指腸切除術與經典的胰十二指腸切除術相比，兩者在術后長期或短期并發癥的發生率、腫瘤復發率、病人生存率上并無明顯差異。Hüttner等[10]報道，保留幽門的胰十二指腸切除術在某些圍手術期的評估指標(如手術時間及術中出血量等)中具有較明顯的優勢。(2)保留十二指腸的部分胰頭切除術：當SPN腫瘤距主胰管較近(<3 mm)，但距膽總管足夠遠(≥3 mm)的情況下可選用保留十二指腸的部分胰頭切除術。與傳統的胰十二指腸切除術相比，其具有更好保護內、外分泌功能的優點，同時不會增加病人術后死亡率及并發癥發病率，因此被越來越多的應用[11]。此手術的關鍵在于必須保護胰十二指腸后動脈弓及胰腺段膽總管，以免造成十二指腸血供及膽道損傷[12]。

用于胰尾部腫瘤的手術方式：(1)保脾的遠端胰腺切除術：用于局部小腫瘤的手術方式(保留薄壁組織的手術方式)：脾臟是重要的免疫器官，切除脾臟后將影響患兒免疫功能。因此兒童胰體尾部腫瘤目前更傾向于首選保留脾動靜脈的保脾胰體尾切除術。此術式的關鍵是要逐一結扎并切斷脾靜脈進入胰腺的細小分支，當胰體尾部病變與脾動靜脈粘連嚴重難以剝離時，可嘗試選用Warshaw法保脾，有研究顯示，胰尾部腫瘤組中3例兒童病人均成功保留脾血管[12-13]。

Lin等[14]研究發現，保留薄壁組織手術組的腫瘤尺寸小于常規手術組。與常規手術組相比，實施此類手術的腫瘤更多位于胰腺的頸部，較少位于胰體尾部，對于位于胰腺頸部的小型SPN，選擇保留薄壁組織的手術方式更為合適。此手術方式主要包括分段/中央胰腺切除術和腫瘤摘除術兩種。此前多項研究報道認為，保留薄壁組織的手術方式手術時間更短，術后并發癥發生率更低。邊緣陰性的保留薄壁組織手術能獲得與常規手術相似的腫瘤學結局，并未增加腫瘤復發的風險。但此類手術的缺點在于術后胰瘺發生率較常規手術高，從而使得病人術后禁食時間及住院時間均較長。(1)節段性/中央胰腺切除術：作為一種創傷相對較小的手術方式，一方面可以預防出現十二指腸切除術的破壞性并發癥，另一方面，可以避免在遠端胰腺切除術中造成醫源性脾損傷而避免最終進行脾切除術。此種術式術中出血明顯減少，住院時間明顯縮短，內、外分泌功能不全發生率明顯降低。但其缺點在于術后有出現胰腸/胰胃吻合口瘺的風險，但目前報道病例中吻合口瘺幾乎均可通過保守治療成功治愈。Mahseeri等[15]報道了1例成功通過胰腺中央切除術聯合胰空腸吻合術治療了15歲女性胰腺近端SPN病人的病例。(2)腫瘤摘除術：被認為是外生性腫瘤的首選術式。其適用于位于胰腺外周表面且距離膽總管及主胰管均較遠的SPN(≥3 mm)。摘除術不需要重建消化道，手術時間較短，術后恢復較快，術后內、外分泌功能不全發生率較低。其最為常見的并發癥為術后胰瘺(POPF)，目前有報道認為，摘除術術后胰瘺發生率較常規手術高，但Wang等[16]的研究均證實提高的POPF率并未導致更高的總體并發癥發病率。 Hüttner透露，在專業中心進行摘除術不會顯著增加POPF的風險。值得注意的是，只有患有良性或低度惡性胰腺腫瘤的病人才能選用摘除術治療。因此，除了術前檢查(包括CT，MRI，EUS等)外，常規術中冰凍切片檢測浸潤性惡性腫瘤并實現陰性切緣也是必不可少的。如果冷凍切片顯示了腫瘤的浸潤性特征，則應將摘除術轉換為常規切除術。

造口吻合術：上述提及的術式中，保留胰腺殘端的術式均涉及到造口吻合術，成功的造口吻合是手術良好預后的關鍵。胰腺手術造口吻合主要包括胰胃吻合術及胰空腸吻合術。相較于胰胃吻合術，胰空腸吻合術應用更為廣泛，其優點是較符合生理特性，胰腺切除術后出血的發生率較低，POPF發病率較低，并且在胰腺外分泌功能和病人營養狀況方面具有更好的長期預后。內陷型和導管黏膜型是胰空腸吻合的兩種最常見的技術。前者優點在于能完全引流胰管和胰腺殘端，但需要動員較長的胰殘端，且放置圓周縫合線可能導致殘端的血供中斷。相比之下，導管黏膜型的優點為可以確保主要導管引流進入腸道，并在長期隨訪中保持導管通暢。但是，它不能滿足胰腺切面上所有小導管的排空，且需要更長的手術時間、更高的技術要求，并且在導管未擴張和胰腺質地較軟的情況下不可行。目前研究報道認為，兩種技術在術后結局方面無顯著差異，因此，如果胰管直徑>2 mm，兩種技術均適用[17]。

3.微創手術進展:鑒于兒童這一群體的特殊性，手術策略的制定極為重要。隨著腹腔鏡和機器人技術的逐漸成熟以及“精準微創”理念的普及，微創手術逐漸成為兒童病人的首選手術手段。

腹腔鏡手術：在SPN手術治療中，由于遠端胰腺切除術不需要手動吻合或復雜的消化道重建，腹腔鏡已成為此種術式的首選。理論上，治療SPN的各種術式均可在腹腔鏡下完成，但目前尚未確定通過腹腔鏡進行復雜的胰十二指腸切除術或中央胰腺切除術的優勢。相對于開放性手術，腹腔鏡下的腫瘤切除術有其明顯優勢：(1)手術創傷小、術后疼痛較輕、傷口較美觀、術后恢復快；(2)具有放大視野及后隧道操作的優勢，有利于對胰腺及其血管與管道的解剖，腹腔鏡放大視野的作用也使得SPN胰體尾切除術更可能保留脾臟，進而更好維護病人術后血液及免疫系統功能；(3)可減少術后腸粘連、術后感染、腹腔出血、積液等發生率，同時不增加POPF等并發癥的發生率，一定程度上減少了手術并發癥的發生。另一方面，由于SPN瘤體往往較大，且質較脆，術中操作易導致瘤體破裂而造成種植轉移。因此，腹腔鏡下SPN切除術對病例選擇要求較嚴格，手術效果高度依賴手術醫生的經驗及技術[6,18-19]。

機器人手術：機器人手術具有腹腔鏡手術的微創優點，而又具有其沒有的巨大優勢。傳統的腹腔鏡檢查僅具有單眼視覺并且自由度有限。外科醫生通過使用樞軸和支點來操縱系統，縫合和打結非常困難。相比之下，機器人外科手術系統具有三維立體的手術視野，改善了手眼協調性。此外，內窺鏡腕部器械在系統中的運動具有七個自由度，并且可以過濾手部震顫。這些特點都有助于精確的腺體解剖，最大程度地減少組織和血管損傷的風險，并縮短恢復消化系統連續性的時間。另外，機器人手術系統的學習曲線更短，一定程度上緩解了微創手術對外科醫生經驗的高度依賴性。但是，由于目前機器人手術費用較昂貴，仍需要進行進一步的研究來評估機器人方法用于兒童SPN治療的成本效益[11]。

二、輔助治療

由于SPN外科手術切除預后較好，故非手術治療手段(包括介入治療、放療、化療、分子靶向治療)的應用較少。但仍存在初次診斷時難以手術切除或術后出現腫瘤復發、轉移的情況，此時應考慮選用輔助治療作為手術前的橋梁手段。但目前各種輔助治療方法對于無法手術的兒童SPN的確切療效仍未達成共識。

1.微創介入治療：可作為手術風險較高而無法手術或拒絕手術的兒童SPN病人的主要替代治療方法，如超聲內鏡引導下的射頻消融等。其優點是超聲內鏡對胰腺較小病變具有較高的敏感度，而射頻消融能刺激和調節機體對腫瘤的免疫反應，提高手術可行性、延長晚期腫瘤病人生存期。

射頻消融(RFA)技術是基于從電極流向周圍組織的高頻交流電的電能，使離子發生攪動，并最終引起不可修復的細胞損傷和凝血壞死。 RFA是一種正在發展的技術，已被成功用于治療部分肝臟等器官中無法切除的腫瘤。Sugito等[20]報道了1例成功通過RFA減小腫瘤大小并最終實現完全切除的11歲兒童SPN病例，確認了RFA對兒童SPN治療的功效和安全性。

近年來有學者認為，RFA由于高溫導致細胞膜融化和蛋白質變性，且沒有腫瘤抗原釋入血液，因此無法通過RFA刺激免疫增強，反而會增加并發癥的風險。相較之下，氬氦氣冷凍消融可使抗腫瘤相關抗體釋放到血液中從而可有效地誘導腫瘤特異性免疫反應。在Ma等[21]的報道中，通過經皮冷凍消融和介入性栓塞治療成功用于治療1例SPN術后發生肝轉移的16歲病人，在冷凍消融治療后的5年隨訪中，病人未見腫瘤復發且免疫功能保持相對正常。

2.放療：近年來，在傳統放射治療的基礎上發展出了兩種新的放療技術，即強度調節放射治療(IMRT)和選擇性內部放射性治療(SIRT)。其中IMRT作用機制在于其“逆向治療計劃”，即將目標結構所需的劑量定義為起點，然后推導復雜的射束布置以滿足其劑量限制，最終的劑量分布通常優于傳統的放射療法，尤其是在目標復雜且凹入的病人中，需要陡峭的劑量梯度以減少對周圍正常組織的損傷。Zauls等[22]證實了其在不可切除SPN中的治療效果。

3.化療：目前國際上尚未有確切的SPN化學治療方案，對于各種化學藥物對SPN的治療效果也缺乏統一認識。一方面，Igbinosa等[23]報道了相關病例，提出順鉑、5-氟尿嘧啶、吉西他濱等藥物用于SPN病人的化療可使部分病人腫瘤明顯縮小。另一方面，由于SPN具有顯著的性別差異，Tognarini等[24]完成了SPN腫瘤細胞的體外實驗，發現雌激素能影響腫瘤增殖。因此，選擇性雌激素受體調節劑為SPN化學治療的新思路。

4.靶向治療：Zhang等[25]為了研究SPN病理機制，下載并分析了19個樣品的基因表達譜并進行了途徑和功能富集分析，以研究差異表達基因(DEG)所涉及的生物學過程，進行了蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)網絡和子網絡分析，最終有以下發現：(1)基因功能注釋分析表明，基因膜金屬內肽酶(MME)，基質金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9與SPN有關；(2)通過PPI網絡和模塊分析，將基因表皮生長因子受體(EGFR)，原癌基因酪氨酸蛋白激酶Fyn(FYN)，c-JUN(JUN)，胰高血糖素(GCG)，c-Myc(MYC)和CD44鑒定為潛在的關鍵SPN基因；(3)過量的表皮生長因子受體(ErbB)信號傳導與各種實體瘤的發展有關。另外，促性腺激素釋放激素(GnRH)受體(GnRH-R)被視為治療激素依賴性腫瘤的分子靶標，而SPN被認為是激素依賴性腫瘤，因此GnRH信號通路可能與SPN進展有關。以上DEGS均可能作為SPN進一步基因治療的潛在靶標。

三．總結

SPN在兒童中為一種較為少見的胰腺低度惡性腫瘤，其缺乏特異性的臨床表現，主要依靠影像學檢查發現腫瘤，而組織病理學檢查為其診斷金標準。目前，由于其手術預后良好，手術切除為其首選治療方法，以“完全切除”和“保留器官功能”作為術式選擇的雙重標準，且腹腔鏡及機器人等微創的手術切除術逐漸成為SPN的主要治療手段。對于輔助化療在SPN中的療效及可行性目前仍缺少大樣本研究。希望未來有更多相關的前瞻性研究以規范SPN的臨床診療。