先天性巨結腸相關性小腸結腸炎發病機制研究及治療進展

梁鵬 李萬富

先天性巨結腸(hirschsprung's disease，HSCR)系發生于消化道的一種器質性疾病，患兒腸道神經節細胞的缺如是其發病機制，其患病時的臨床表現主要以腸道動力障礙為主。每5 000個兒童中就有一人可能患有該疾病，該疾病的發生具有明顯的性別差異，以男性多見，男女比約為4∶1[1]。針對該疾病的分型，國際上通常以患兒腸道神經節細胞的缺如范圍及病變累及腸道的長度為主要判定因素，將其分為：短段型(short-segment HSCR，SHSCR)、長段型(long-segment HSCR，LHSCR)和全結腸型(total colon aganglionosis，TCA)三種類型[2]。除上述三種類型外，另有一種較為少見的全結腸型巨結腸(total intestine aganglionosis，TIA)，即患兒腸道的病變范圍累及到全部腸道的類型。HSCR患兒臨床癥狀的嚴重程度常與病變累及的范圍有關，主要表現為便秘、小腸結腸炎和功能性結腸梗阻等。病變范圍所累及的腸管長度越長，患兒的臨床癥狀就相對越嚴重，應及時對患兒病情做出判斷避免病情加重[1-3]。關于該疾病的治療方式，目前仍然首選外科手術治療，即通過外科手術盡早切除患兒病變的腸管。盡管患兒在外科手術治療后病情得到緩解，但術后出現的并發癥仍不能忽視，其中以大便失禁、便秘、營養不良和經常發作小腸結腸炎等輕癥較為常見，而一旦出現嚴重并發癥且未得到及時治療控制時，部分患兒甚至需行永久性回腸造瘺術來緩解術后并發癥[1-3]。

HSCR中最為常見的并發癥之一即HSCR小腸結腸炎(hirschsprung-associated enterocolitis，HAEC)，該病在患兒中的發病率約為25%～35%左右，在1956年由外國學者Swenson和Fisher首次提出。患兒在發生該疾病時較常觀察到的臨床癥狀主要有發熱、腹脹、腹瀉甚至敗血癥等，因此研究初期多考慮是由于患兒消化道水電解質紊亂引起的該病，但后來通過對該疾病的不斷探究，研究者們逐漸認識到HAEC可能是一種由于腸道發生機械性梗阻而引起的結腸炎癥[4-6]。隨著研究領域的拓寬及新的研究觀點不斷出現，多個研究結果均提示HAEC的致病與異常的腸道免疫、屏障功能、腸道菌群改變及腸道機械性梗阻等因素有著密切關聯[5，7-8]。盡管學者們針對HAEC的病因等做了較為深入的研究，但對于該疾病發生、發展機制的了解仍十分有限，尚無哪一種學說能夠完全闡述其發病機制。目前關于HAEC的診斷標準尚沒有一個規范的共識，在臨床診療中對于該疾病的診斷通常以疾病發生時的典型臨床表現及病程的經過作為依據，診斷較為困難。該疾病發生于HSCR的整個患病周期，包括圍手術期、腸造瘺后疾病恢復期等，是導致HSCR患兒死亡的主要原因[1-2]。

一、發病機制

1.腸道免疫功能異常：人體內廣泛分布著淋巴器官，其中以腸道相關淋巴組織最為豐富[9]。對于HAEC重癥病人，目前研究發現其體內存在一系列免疫功能退化的表現，其表現為胸腺衰退、脾臟淋巴細胞減少及B細胞的增殖障礙等，這些全身表現間接提示了人體內免疫系統功能的障礙和HAEC發病機制相關聯[10-11]。

2.腸道屏障功能異常：微生物屏障、黏液屏障和腸道上皮細胞屏障共同組成了機體中最為重要且復雜的腸道屏障，這三種屏障相互作用、相互影響，當腸道中出現大量異常細菌或毒素時，三者共同抵御發揮保護作用。目前，在HAEC的研究中針對微生物方向，學者們利用基因檢測等方法盡可能去尋找存在于消化道中的各種微生物群落，結果提示，HAEC發生過程中，當腸道微生物群落的多樣性增加時[12]，便會伴隨著腸道中益生菌的定植減少[12-13]，進一步研究發現，既往有過HAEC病史的患兒其腸道微生物群落也會出現類似的現象[14]。上述研究結果提示，患兒消化道微生物群落的分布平衡有可能與HAEC的發病有關[15-16]。人體腸道中的黏液層分為內層、外層，主要由黏蛋白構成，在一定程度上腸道的黏液層組成腸道的黏液屏障，對機體起到防御及保護作用，當黏蛋白的結構發生變化時，腸道黏液層甚至腸道黏液屏障的功能也會發生相應變化，進一步造成腸道中定植細菌的易位，增加誘發HAEC的風險[17-19]。上述提到腸道微生物群落分布的失衡，有可能是腸道發生炎癥的基礎，當人體腸道炎癥發生時，可以測得腸道上皮細胞中IL-17的表達明顯升高[20-21]，而這一改變有可能進一步加重腸道中的細菌易位及感染。

3.腸道菌群改變：人體腸道內定植著一定數量及種類的腸道菌群，隨著機體的自我調節，人們與其相互作用、相互影響。腸道菌群的穩定狀態，對于腸道發揮正常的免疫功能及穩定機體腸道內環境有著十分重要的意義。人體的大腦中樞系統、腸道神經系統等均可借由體液、免疫、內分泌等不同的方式來破壞腸道菌群的穩態，因此有學者提示HSCR疾病本身就能夠導致腸道菌群的改變[17]。有研究發現HAEC患兒糞便中短鏈脂肪酸含量明顯減少，間接說明HAEC患兒腸道菌群的菌譜及代謝等功能有可能受到影響發生了變化[22]。上述研究的發現與HAEC疾病發生前檢測得出腸道菌群中益生菌數量減少的現象保持一致[23]。而后隨訪HSCR患兒在HAEC發病前后糞便菌落種類的差異，發現在HAEC疾病發生的不同階段，患兒糞便中的菌落種類及菌譜也同時發生一定程度的變化[24]。

4.腸道機械性梗阻：腸管遠端出口形成梗阻通常可以導致HAEC和便秘的發生，常常被認定為是發生糞便污染的其中一個原因。腸道蠕動功能受病變區域殘留腸段的拖出、手術后術區吻合口形成狹窄、肛門內括約肌功能障礙、腸管拖出部分缺血以及結腸神經節細胞變異的影響，大便長時間存積于病變腸段，使得部分菌群發生大量增殖，進一步導致腸道菌群發生紊亂，腸壁黏膜也因此受到相應損傷[25-26]。故而可以通過以上證據進行解釋，目前對于結腸炎患兒的診療方案，依舊使用了手術后常規給予患兒術后擴肛治療，以期避免相應術后并發癥的發生[27-28]。

二、HAEC的治療

1.保守治療：治療的關鍵在于液體復蘇、胃腸道減壓以及抗生素治療。抗生素的使用應根據小腸結腸炎發作時的不同程度進行選擇。應盡早開始溫鹽水保留灌腸，每日多次灌洗，可根據患兒年齡選擇可以承受的相對大管徑的橡皮軟管，可于管道側面開多個側孔，更便捷的引出腸道灌洗內容物。初次灌腸可多次，患兒耐受的情況下可以盡可能使灌腸內容物清亮，第二日繼續給予溫生理鹽水保留灌腸，每日往復直至患兒癥狀明顯緩解。對于初始癥狀較重者，最開始幾次灌腸一般僅行清潔灌腸，不做保留灌腸，尤其是新生兒腸壁薄弱，若初期直接使用保留灌腸，腸道未予適應，便會增加新生兒腸道穿孔的機會，導致相應并發癥的發生[29]。腸道拖出術后給予擴肛，可以有效預防吻合口發生狹窄，即使術后未予規律擴肛，形成狹窄環，擴肛治療依舊可以預防早期狹窄進一步進展至晚期狹窄，同時規律擴肛也可以起到比較好的減壓作用，預防腸道內高壓所致相應并發癥的發生[30]。

2.造瘺手術：當疾病進展出現敗血癥，導致患兒發生嚴重的HAEC，即對液體復蘇、胃腸減壓、抗生素對癥治療及擴肛物理支持治療反應差的病例類型時，可綜合患兒整體情況，給予腸造瘺手術，特別是首次發病就出現敗血癥及嚴重小腸結腸炎的新生兒患兒。若此類患兒仍按照治療步驟給予保守治療，可能造成新生兒癥狀加重。我們需要注意的是，患病兒童的不適癥狀一定會因腸造瘺術得到不同程度的改善，患兒的生活質量也會因此提升，但這并不意味著行腸造瘺術的所有患兒都能夠根治HAEC[29，31]，例如HSCR患兒合并有發育障礙性疾病時，即使給予外科干預行腸造瘺術，術后HAEC亦可反復發作[29,32]。

三、總結

關于HAEC的發病機制，目前雖然有著各種各樣的研究，也取得了一定的進展，但是我們對于HAEC的發病機制仍然有許多地方不曾了解。基于目前的研究結果，并沒有何種學說能夠完全解釋清楚HAEC發生的原因，當前的主張認為，腸炎發生最有可能與異常的腸道免疫、屏障功能、腸道菌群的改變及腸道機械性梗阻等因素有關，故一線臨床對其的診斷與治療仍然是較大難題。我們現階段治療的側重點在于早期發現疾病并對其做出診斷，同時予以相應的對癥治療，避免腸炎的進一步進展。胃腸減壓、依病情輕重選擇抗生素的使用、腸道保留灌洗仍然是急性期腸炎的治療重點，對于反復發作的HAEC患兒，在臨床診療過程中排除其他器質性疾病的基礎上，必要時可給予患兒外科手段干預其疾病進展，如行腸造瘺手術，但術后并非一勞永逸，我們依然難以完全避免腸炎的再次發生。目前的治療雖然能夠改善患兒部分癥狀，但其仍然是停留在對癥處理的治療水平上，更加系統、全面的診療方案仍舊有賴于診斷標準的統一制定及發病機制的明確研究。