結直腸癌肝轉移立體定向消融放療

李學敏， 王 皓， 王俊杰

北京大學第三醫院 腫瘤放療科， 北京 100191

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一[1]。近年來，得益于多學科綜合治療理念的廣泛推廣、外科手術技巧的改進、圍手術期護理的改進、轉移灶放療的精準化、更加有效的全身治療及免疫治療，轉移性結直腸癌的總生存時間顯著提高，5年生存率(overall survival, OS)達到14%[2]。肝臟是最常見的轉移部位，15%～25%患者在診斷結直腸癌時就伴有同時性肝轉移，而18%～25%的患者在初次診斷結直腸癌后5年內發生異時性肝轉移[3-4]；同時，肝轉移是結直腸癌患者最主要的死亡原因。因此，結直腸癌肝轉移(colorectal cancer liver metastasis, CRLM)的有效治療，尤其是低風險CRLM的有效治療對轉移性結直腸癌生存改善的貢獻最大[5]；若通過系統性治療和局部治療，肝轉移灶能夠達到無疾病證據狀態(no evidence of disease, NED)，患者有可能獲得長期生存。在CRLM多學科綜合治療中，針對轉移灶的局部治療，包括手術、消融、肝動脈化療栓塞和放射治療，都是非常重要的局部治療手段。Hellman等[6]于1995年首次提出寡轉移的概念，定義為局限期和廣泛期之間的中間狀態，寡轉移的患者僅出現有限數目的轉移灶，原發灶和轉移灶均可能被治愈。但是目前尚無轉移灶數目的明確定義，臨床研究和共識中常見的病灶范圍為1～3或1～5個。

1 立體定向體部消融的概念及其在CRLM中的應用

CRLM常見的治療方式包括手術、射頻消融、微波消融、肝動脈化療栓塞、放射治療等。手術一直是CRLM的一線治療方式，10年生存率達24%，治愈率為20%[7]。然而臨床上只有約25%的患者能夠進行肝轉移灶切除[5]。

消融治療是指將物理或化學作用直接作用于腫瘤，達到消除或毀損腫瘤病灶的目的[8]，包括物理消融，如射頻消融、微波消融、冷凍消融、超聲聚焦消融、激光消融，以及化學消融，如無水酒精和醋酸消融等。消融治療的特點是直接作用、精確度高、損傷范圍小，對傳統外科存在禁忌或無法切除的CRLM，消融治療能夠達到根除或減瘤的目的。立體定向放射治療是一種特殊的外照射技術，其特征是高精確性、高適形性、單次高劑量(5～34 Gy)及較少的分割次數(1～5次)，能夠達到類似外科切除的療效。Loo等[9]于2010年提出了立體定向消融放療(stereotactic ablative radiotherapy，SABR)的概念，將立體定向放射治療納入了消融治療的范疇。臨床實踐顯示了SABR消融式的療效。

放射誘導的細胞死亡主要是引起DNA雙鏈斷裂。輻射以劑量依賴性方式破壞核酸、脂質和蛋白質，導致DNA損傷反應和未折疊的蛋白質反應。當細胞無法修復輻射引起的損傷時，它們會進入壞死、細胞衰老或受調節的細胞死亡過程[10]。相比常規的外照射技術，SABR能夠更好地激發人體放射生物學效應。除了直接殺死腫瘤細胞外，SABR能夠通過血管損傷、抗腫瘤免疫、腫瘤微環境惡化導致間接的腫瘤細胞死亡[11-13]。此外，生物等效劑量(biological equivalent dose, BED)與腫瘤控制率正相關，分割次數越少，生物等效劑量越高[14]；與常規外照射相比，SABR能夠在較短的時間內達到更高的BED，有助于消滅乏氧細胞等放射抵抗的細胞[15]。

SABR治療肝臟寡轉移灶有多項前瞻性臨床研究，證實了SABR具有較好的局部控制效果。Hoyer等[16]報道64例肝臟病灶立體定向放療的患者，其中44例CRLM，處方劑量45 Gy/3f，2年局部控制率(local control，LC)為79%，2年OS為38%。Méndez等[17]報道25例肝臟病灶立體定向放療的患者，其中14例CRLM，處方劑量30～37.5 Gy/3f，2年LC為86%，2年OS為62%。Lee等[18]報道68例肝臟病灶立體定向放療的患者，其中40例CRLM，處方劑量27.7～60 Gy/6f，1年LC為71%,18個月OS為47%。Rusthoven等[19]報道47例肝臟病灶立體定向放療的患者，其中15例CRLM，處方劑量36～60 Gy/3f，1年LC為95%,中位生存期20.5個月。Scorsetti等[20]報道42例CRLM，處方劑量75 Gy/3f，2年LC為91%,2年OS為65%。

處方劑量是影響SABR治療效果最關鍵的因素，一般而言，處方劑量與局部控制呈正相關。Chang等[21]通過匯總研究發現，如果1年LC要達到90%以上，BED需達到117 Gy以上，若轉換為3次分割的方案，總劑量應為46～52 Gy。Joo等[22]報道了70例CRLM患者共103個病灶，給予45～60Gy/3～4分割的方案，2年OS和無進展生存率(PFS)分別為75%和35%。BED≤80 Gy、100～112 Gy和≥132 Gy組的2年LC分別為52%、83%和89%。Cox分析顯示，BED更高的組可能有更好的局部控制。因此，若危及器官允許，CRLM的SABR處方應相對激進。

腫瘤體積是影響SABR療效的另一個關鍵因素。腫瘤體積越小，LC越高，直徑不超過3 cm的病灶2年LC甚至有報道能夠達到100%[18-19,23-24]。此外，隨著病灶體積的增加，放射毒性增加，肝衰竭的風險逐漸升高[21]。還有一些其他因素影響SABR治療CRLM的預后，如腫瘤的位置，從發現轉移到SABR治療的時間，性別、肝外病灶進展以及SABR前曾應用全身治療等[21,23,25]。

SABR具有較高的安全性。多數研究沒有報告超過3級的嚴重早期或晚期放射損傷，甚至有多個Ⅰ期臨床研究尚未到達危及器官如肝膽、胃腸道等的最大耐受劑量[18,26]。常見的毒性反應包括肝功能異常、胃腸道反應等。除了劑量和體積外，常見的預測肝和胃腸道毒性的因素包括治療前Child-Pugh評分、胃腸道疾病史、全身治療和腫瘤位置[22]。

2 立體定向體部消融聯合免疫治療在CRML中的應用

SABR為CRLM提供了一種有效的局部治療，但是大部分的寡轉移最終將發展為廣泛轉移。SABR治療的野內復發率為5.3%～29%，但是野外復發率高達59%，因此，全身治療如化療、靶向治療和免疫治療等，對CRLM患者的預后至關重要[27-29]。盡快啟動全身治療、減少全身治療的中斷時間是重要的。常規外照射療程較長，且臨床上常出于毒性的考慮，慎重使用同步化療；有時甚至因此推遲全身治療的時間或降低全身治療的強度[18]。SARB療程短，毒副作用輕，能夠在化療間期進行，盡可能減少全身治療中斷時間。但是關于SABR與全身治療的順序、或聯合方案的報道較少。

“遠隔效應”是指對一個腫瘤病灶進行放射治療可能會導致照射范圍外未接受照射的病灶消退[30]。一般認為遠隔效應是由放射誘導的局部抗腫瘤免疫引起細胞因子及應激信號的遠處釋放引起的[30-31]。這種現象并不多見，從1969年—2014年，僅有46例遠隔效應的相關報道[32]。隨著放射治療和免疫治療在寡轉移病灶治療中的興起，放療的免疫調節作用越來越得到關注，許多研究顯示免疫檢查點抑制劑可能增強放療誘導的局部及全身免疫反應，從而改善患者預后[33]。值得注意的是，2012年—2018年共有47例接受放療聯合免疫治療后出現遠隔效應的報道[34]。

遠隔效應的機制尚未明確。應激或受損的腫瘤細胞可能釋放新抗原，稱為腫瘤相關抗原(TAA)，以刺激腫瘤特異性免疫反應。被抗原呈遞細胞(APC)吞噬的TAA將被呈遞到淋巴結中的原始CD8+T淋巴細胞，原始CD8+T淋巴細胞成熟后可以識別并攻擊受照射的腫瘤以及未照射的轉移性病變。被照射的腫瘤細胞還可能釋放細胞損傷相關的分子模式(damage associated molecular patterns，DAMP)和細胞因子，從而增強免疫細胞的募集，促進CD8+T淋巴細胞消除腫瘤。遠隔效應的罕見性說明抗腫瘤的CD8+T淋巴細胞很難抵抗抑制性的腫瘤微環境，包括Treg細胞、骨髓來源的抑制性細胞、M2巨噬細胞，腫瘤釋放的細胞因子(如TGFβ)和在T淋巴細胞上表達的表面受體(如CTLA4)等[35-36]。針對CTLA4和PD1/ PD-L1的抗體可以調節T淋巴細胞的活性[37-38]。

研究[32]顯示，與單純放療或免疫治療相比，放療聯合免疫治療可以顯著提高多種腫瘤的絕對反應率。一般而言，與免疫治療相結合時，SABR往往比常規外照射治療更加有效，然而單次劑量并非越高越好，每次8 Gy的方案似乎可以產生最佳的抗腫瘤免疫反應[39]。目前報道的可預測抗腫瘤遠隔效應的潛在生物標志物包括p53、放療前淋巴細胞計數、PD-L1和鈣網蛋白的表達水平以及腫瘤突變負荷(TMB)等[40]。然而，大多數臨床試驗招募的對象為混合性實體瘤患者。迄今為止，尚不清楚CRLM中的協同作用，最佳劑量處方以及放射治療和免疫治療的順序。目前有多個相關的臨床試驗正在進行，期待CRLM放免聯合治療更多的臨床證據。

臨床上需要重點考慮的另一個問題是安全性。肝臟是劑量限制器官，有可能出現放射誘發的肝損傷(radiation induced liver disease, RILD)。為了預防RILD，臨床上將根據處方劑量和患者的肝功能，限制肝臟的受照劑量和體積。自身免疫性肝炎是免疫治療中最常見的免疫相關不良事件之一。有報道[41]顯示，較高的免疫相關不良事件發生率與較高的響應率有關，尤其是遠隔效應的發生概率。SABR和免疫療法均可導致與肝毒性相關的促炎性腫瘤微環境，放免聯合治療可能導致其他全身性炎癥，包括皮膚反應、胃腸道反應和肺炎。因此獲益與風險需要謹慎評估。

3 立體定向近距離消融(stereotactic ablation brachytherapy, SABT)的概念及其在CRLM中的應用

放射治療包括外照射和近距離治療。近距離治療已有100余年的歷史，歐美國家主要應用于前列腺癌、宮頸癌等，具有良好的局部治療效果。高劑量率后裝治療和低劑量率組織間永久插植治療是臨床常見的近距離治療模式，其中，放射性粒子植入是應用最廣泛的低劑量率組織間永久插植治療形式之一 。2001年王俊杰教授團隊完成國內首例經直腸超聲引導計算機輔助放射性粒子治療前列腺癌，開啟了我國低劑量率近距離治療的新里程；2002年王俊杰教授團隊將超聲和CT引導技術全面引入低劑量率近距離治療，擴展了低劑量率近距離治療的臨床應用范疇，在各部位復發腫瘤[42]中取得了良好的療效。2015年王俊杰教授團隊將3D打印個體化坐標模板應用于放射性粒子植入領域，進一步提高了低劑量率近距離治療的精確度，使治療過程成為可計劃、可優化、可評估的標準化技術，極大地促進了低劑量率近距離治療技術的引用和推廣[43-44]。

經過中國學者近20年的努力，近距離治療已經形成獨立的完善的治療體系，在此理論和實踐基礎上，SABT的概念于2019年被提出，該概念將近距離治療納入消融治療領域，豐富了消融治療的內涵；同時，王俊杰教授將SABT分為兩類：H-SABT和L-SABT[45]。H-SABT是指高劑量率后裝近距離消融，L-SABT是指低劑量率近距離消融，放射性粒子植入術是L-SABT的常用形式。SABT具有局部劑量高、短療程，療效確切，器官功能保留的特點[45]。(1)局部劑量高、短療程：SABT通常通過1次或較少次數給予腫瘤局部高劑量，應用較短的療程即可達到消融滅活腫瘤細胞的目的；(2)療效確切：通過影像引導、模板輔助、術中優化，放射源能夠精準達到目標區域，達到術前計劃要求，實現腫瘤的精準毀損、定點清除；(3)器官功能保留：SABT劑量梯度陡，周圍劑量跌落快，在殺傷腫瘤細胞的同時，能夠最大程度減少對周圍正常組織和器官的損傷，這一治療理念與介入消融完全吻合。

L-SABT在CRLM中取得了肯定的療效。Martinez-Monge等[46]報道了放射性粒子植入治療56例CRLM患者，1、3、5年LC分別為41%、23%和23%，1、3、5年OS分別為71%、25%和8%，中位生存期20個月。Nag等[47]報道了64例放射性粒子植入治療肝臟病灶，1、3、5年LC分別為44%、22%和22%，1、3、5年OS分別為73%、23%和5%，中位生存期20個月，轉移灶數目、體積、是否聯合手術是預后影響因素。

4 結語與展望

SABR是CRLM患者安全且有效的局部控制手段，聯合免疫治療可能增加SABR的臨床獲益，除了直接作用于受照射的病灶，還可能觸發遠隔效應。但是仍有很多問題需要進一步研究，如SABR的最佳劑量及危及器官劑量限值，免疫治療的選擇及時機等。SABT與SABR兩種消融放療，具有精確性高、損傷小、療程短、療效確切等特點。SABT在影像引導的基礎上融合了外科微創操作，是全新的技術領域，臨床及基礎研究還有許多工作需要完善，如最佳劑量、消融范圍、如何與全身治療相配合、是否能引起免疫效應等。目前已有多項臨床研究著力解決SABR和SABT在CRLM應用中的問題，期待著更多證據的支持和指導。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李學敏負責調研整理文獻，起草論文；王皓負責提出研究選題，修訂論文；王俊杰負責終審論文，獲取研究經費及指導性支持。