成人傳染性單核細胞增多癥合并水痘1例報告

董亞男， 張銀華， 龔亞華， 滕惠琴， 劉 瑋， 陳建杰

1 上海市浦東新區傳染病醫院 肝科， 上海 201299； 2 上海中醫藥大學附屬曙光醫院 肝科， 上海 201203

1 病例資料

患者女性，38歲，發熱伴惡心1 d ，于2019年9月4日入浦東新區傳染病醫院。入院前1天，患者進食過期牛奶后出現發熱，熱峰41.5 ℃ ，腹瀉1次，大便色黃，水樣便，乏力，惡心，無嘔吐，無腹痛。外院予以物理降溫、退熱、抗感染和保肝降酶等治療無明顯好轉入院。否認傳染病患者接觸史。查體： 體溫36.5 ℃ ，神志清楚，精神稍萎。皮膚黏膜顏色正常，無皮疹，無出血點，無瘀斑，無肝掌，無蜘蛛痣。淺表淋巴結無腫大。無鞏膜黃染。咽部充血，兩側扁桃體無腫大。心肺聽診無異常。腹平軟，無壓痛及反跳痛。肝臟肋下、劍突下未觸及，脾臟左肋下2 cm 可觸及。雙下肢無浮腫。神經系統檢查未見異常。血常規：白細胞 3.21×109/L ，中性粒細胞 3.21×109/L ，中性粒細胞比率 92.4%，淋巴細胞 0.451×109/L ，淋巴細胞比率 18.1%，血紅蛋白 134 g/L ，血小板計數 103×109/L 。 C 反應蛋白 12 mg/L 。肝功能：ALT 262 U/L ，AST 172 U/L ，TBil 13.3 μmol/L ，GGT 139 U/L ，乳酸脫氫酶(LDH) 293 U/L 。肌酸激酶(CK)189 U/L 。淀粉酶、血糖、血脂、凝血功能均正常。PCT 0.16 ng/ml 。便常規：色黃，水狀，少量白細胞。入院診斷：(1)肝功能損傷(病因待查)，(2)急性胃腸炎。予甲磺酸帕珠沙星抗感染，復方甘草酸苷、還原性谷胱甘肽、垂盆草顆粒保肝降酶、苦黃注射液清利濕熱及爐甘石洗劑止癢對癥治療。

入院第2天，患者仍有發熱，熱峰38.4 ℃，惡心，無嘔吐，腹瀉3次，大便色黃，水樣便。晨起患者出現頭身、軀干部散在紅色斑丘皰疹，以顏面部先發，逐漸蔓延至軀干部。部分形成水皰，伴瘙癢。查體：體溫 38.2 ℃，右側頜下可捫及一腫大淋巴結，大小1 cm ×1 cm, 質中，活動度可，無壓痛。頭面及軀干部散在紅色斑丘疹、皰疹，未見破潰及結痂。輔助檢查：異型淋巴細胞7%。HAV、HBV、HCV、HEV檢查結果均陰性。 CSV-IgM 陰性。霍亂弧菌、沙門志賀菌均陰性。抗核抗體：顆粒型、弱陽性。IgG 、IgM均正常。 T淋巴細胞亞群： CD3+CD8+T淋巴細胞/淋巴細胞 45%， NK細胞/淋巴細胞 6%。EBNA1-IgG 陰性，EB-VCA-IgM陽性， EB-VCA-IgG陽性。血清 EB 病毒熒光定量(EBV DNA) 8.95×103拷貝/ml 。嗜異體凝集試驗 陰性。PCT <0.15 ng/ml。便常規正常。 B 超：肝內回聲分布均勻，增粗增密，肝內鈣化灶，肝臟囊性病變，膽囊壁毛糙，脾腫大。結合患者癥狀及皮疹特點，明確診斷：(1)傳染性單核細胞增多癥(infectious mononucleosis, IM )，(2)水痘，(3)肝炎，(4)急性胃腸炎。加用阿昔洛韋、利巴韋林抗病毒治療6 d后，患者無發熱，無腹瀉，面部及軀干部散在分布抓痕及痂疹，無新發斑丘疹及皰疹，頜下淋巴結及脾臟逐漸縮小。復查血常規、PCT、便常規正常，停用甲磺酸帕珠沙星注射液抗感染和利巴韋林治療，繼續予阿昔洛韋抗病毒。住院2周，患者胸腹部仍有少量散在色素沉著，肝功能恢復，停用保肝藥物。住院3周復查EBV DNA：低于檢測下限。患者臨床癥狀消失，軀干部少量色素沉著，予停用阿昔洛韋，準予出院。

2 討論

IM 是由急性原發性 EBV感染所引起的單核巨噬細胞系統反應性增生性疾病，以不規則發熱、淋巴結腫大、咽痛、周圍血液出現異型淋巴細胞為主要表現[1]。該患者診療過程中出現發熱，頜下淋巴結腫大，咽部充血，脾大和皮疹，同時實驗室檢查出現異型淋巴細胞增多，血清 EBV DNA 陽性， EBNA1-IgG 陰性，EB-VCA-IgM 陽性， EB-VCA-IgG 陽性，結合其臨床表現及實驗室檢查指標，考慮急性感染[2]，故能明確診斷 IM 。EBV感染后，機體免疫應答紊亂，系統性炎癥反應會導致多臟器受累，故出現肝功能損傷，脾大。水痘是由水痘-帶狀皰疹病毒( varicella-zoster virus ， VZV ) 感染引起的一種急性傳染病，表現為皮膚、黏膜上分批出現的斑疹、丘疹、皰疹和痂疹，兒童多發，成人相對少見，但癥狀比兒童重，少數可合并多種并發癥[1]。患者雖接觸史不詳，但有發熱、典型皮疹表現和白細胞降低，故可診斷水痘。同時有不潔飲食(過期牛奶)攝入史，短期內出現發熱伴惡心、腹瀉等胃腸道癥狀，中性粒細胞和 C 反應蛋白升高，PCT 升高，便常規有少量白細胞，考慮腸道菌群失調引起的急性胃腸炎。 IM 的潛伏期5～15 d ，多數為10 d ；水痘的潛伏期10～21 d ，一般14～16 d 。兩種病毒感染人體的先后順序不詳，可同時感染，然后同期發病；或水痘導致機體免疫降低，在 VZV 感染的基礎上合并 EBV 感染。目前臨床IM合并水痘多見于兒童，成人發病的相關報道較少。筆者期望通過報道此病例，進一步推動該疾病的規范化治療和認知。

該成人患者是 EBV、VZV 2種病毒合并細菌混合感染，同時發病，治療上采用抗病毒聯合抗感染用藥，配合對癥治療，取得了較好的臨床效果。有研究[3]表明， IM 患兒的外周血中 EBV DNA 載量和疾病的嚴重程度相關，載量越高病情越嚴重，能有效反應出病毒感染的具體情況，對病情的評估帶來有效的幫助。還有報道[4]也指出了 EBV DNA 載量和肝功能異常及疾病的嚴重程度具有正相關。該例患者血清 EBV DNA 8.95×103拷貝/ml ，同時伴肝功能損傷，為防止疾病進一步進展，故給予患者阿昔洛韋和利巴韋林抗病毒，復方甘草酸苷、還原性谷胱甘肽、垂盆草顆粒保肝降酶，甲磺酸帕珠沙星抗感染和苦黃注射液清利濕熱等治療。阿昔洛韋為嘌呤核苷類似物，干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的復制，發揮抗病毒功效，屬于水痘治療的常規用藥。針對成人IM的指南推薦意見或共識，雖然有報道不推薦抗病毒治療[5]，或出現嚴重并發癥時給予激素治療。考慮該患者屬于混合感染，病情復雜，在密切監測藥物毒副作用基礎上，堅持足療程的抗病毒治療，臨床收效顯著。EBV相關病毒性肝炎的抗病毒療程缺少研究，由于該病多為急性過程，一般選擇血清EBV DNA陰轉、血常規中淋巴細胞比例復常、體溫復常及肝功能恢復至輕度肝炎水平[6]2周以上為停藥指征。針對患者病程中出現的高熱、腰痛等癥狀，及時完善相關體格及實驗室檢查，對癥處理。

通過詳細詢問相關病史，完善肝損傷原因相關的檢查，排除脂肪性、酒精性、藥物性、肝炎病毒感染、巨細胞病毒感染、自身免疫性、膽道因素等常見的病因，考慮該患者的肝功能損傷由 EBV 和 VZV 雙重感染所引起。 靳曉利等[7]研究42例成人 IM 患者發現：肝功能異常發生率占50%，以轉氨酶升高為主。符合本患者疾病特點。有研究[8]發現 EBV 并不直接感染肝細胞、膽管上皮細胞或血管內皮細胞，而是通過 CD8+T 淋巴細胞間接導致肝功能損傷。王大剛等[9]研究發現 EBV 和 VZV 等非嗜肝病毒感染造成嚴重肝損傷的患者不僅存在淋巴細胞形態的改變，同時伴有細胞免疫功能的紊亂，這可能是非嗜肝病毒導致肝損傷的原因之一。該患者考慮雙重感染病毒導致的肝損傷，故早期積極保肝降酶治療對促進疾病恢復，防止疾病進展有重要意義。

IM 和水痘兩種疾病臨床表現均可見發熱、皮疹，故從本病例中可以吸取診斷和治療的經驗。當遇到發熱伴肝損傷的成人患者，予以抗感染、保肝降酶和對癥治療效果不佳時，需要進一步全面查找病因，根據相應的疾病診斷標準明確診斷。患者出現皮疹后，需要仔細觀察皮疹特點，區分不同類型的皮疹。該患者頭面部出現紅色斑丘疹、皰疹，向軀干部蔓延，呈向心性分布，分批出現，后期出現痂疹，符合水痘的發病特點。但伴隨水痘癥狀的好轉，軀干部仍有部分丘疹、痂疹恢復緩慢，不呈分批出現的特點，考慮EBV感染后多形性皮疹，發病1～2周內出現，消退遲。

EBV 慢性感染與鼻咽癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤和肝癌[10-13]等多種腫瘤有關。同時又有研究[14]表明，EBV 參與了 HBV 相關性肝病的進展，可能與 HCC 的發生相關，并與肝功能有一定關系。該患者在 EBV感染急性期即給予抗病毒治療，可能有效防止慢性活動性EBV感染的發生及降低腫瘤性疾病發生風險。關注EBV感染的早期診治和預后，可以避免病情遷延，降低病死率。但本案為個案，具有一定的代表性和局限性， EBV感染急性期抗病毒治療的臨床意義尚需臨床實踐進一步驗證。本病例提示在臨床上遇見發熱、皮疹、肝功能損傷的患者，應詳細詢問病史，完善相關檢查，早期明確診斷和治療方案，減少誤診、漏診率，提高治愈率。同時針對傳染病患者，注意做好呼吸道隔離，密切監測患者體溫及癥狀變化，根據病程、臨床癥狀及實驗室檢測結果，及時調整用藥。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：董亞男負責課題設計，資料分析，撰寫論文；張銀華、龔亞華、滕慧琴、劉瑋參與收集數據，修改論文；陳建杰負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。