生物制劑在銀屑病治療中的研究新進展

徐瑋璐，元星花，馬媛媛，金哲虎

（延邊大學附屬醫院 皮膚科，吉林 延吉 133000）

近年來，隨著對銀屑病發病機制的研究突破，生物制劑的應用逐漸增多。生物制劑對發病環節的某一個具體的點進行"精準打擊"，相比于傳統藥物，生物制劑的療效更確切，更大程度的避免"傷及無辜"，降低治療副作用。本文就生物制劑在銀屑病治療應用的研究新進展作一綜述。

1 銀屑病主要發病機制

1.1 T 細胞相關免疫功能及炎癥因子失調

銀屑病是免疫介導的炎癥性皮膚病。自身抗原識別漿細胞樣樹突狀細胞（PDC），并與其上Toll 樣受體結合，PDC 被激活后釋放干擾素-α，并誘導髓系樹突狀細胞成熟，MDC 釋放IFN-γ、TNF-α、IL-23、TGF-β、IL-6、IL-12、IL-23 等細胞因子，作用于CD4+T 淋巴細胞。CD4+T 淋巴細胞的免疫功能異常對銀屑病的發病過程起關鍵作用[1]。人體內T 細胞各亞群均屬于免疫調節細胞，維持人體免疫平衡。T 細胞活化是銀屑病發病機制的關鍵，活化的T 細胞可分泌IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ、TGF-α 等一系列細胞因子，刺激表皮過度增殖，CD4+T 細胞通常經調控分化為Th1 或Th2 兩類細胞亞群。銀屑病患者皮損中，Th1/Th2 細胞亞群分化失衡，Th1 型細胞分化增多，IL-2、IFN-α 等因子水平顯著增高，形成免疫損害及炎癥反應。銀屑病患者的血清中與Th17 細胞相關的細胞因子，其水平明顯高于正常人群[2]。通過Th17、IL-17、IL-23 等細胞的活化，使皮膚結締組織內大量淋巴細胞浸潤，角質形成細胞內中性粒細胞聚集（Munro 微膿腫）。通過調控IL-23/Th17 免疫軸可以顯著改善銀屑病患者的皮損面積和嚴重程度指數（PASI）。

1.2 JAK-STAT 信號轉導通路異常

角質形成細胞中的細胞因子通過多種信號轉導通路進行轉導并控制其表達。信號轉導通路在銀屑病發病機制中亦起到重要作用。Janus 激酶-信號轉導及轉錄激活因子（JAKSTAT)信號轉導通路是重要的細胞內信號轉導通路，細胞因子識別靶細胞受體，通過與受體結合并激活JAK，同時使相應的STAT 磷酸化，磷酸化的STAT 可將相應信號由細胞膜轉導至細胞核內，調控角質形成細胞的功能表達。有研究證實，銀屑病患者皮損中STAT3 水平增高，連續的STAT3 磷酸化可導致似銀屑病皮損的表皮增生及炎癥反應[3]。因此JAKSTAT 通路在銀屑病的發生發展起到重要作用，抑制JAKSTAT 通路可作為下調銀屑病角質形成細胞異常增殖的治療新靶點。

2 銀屑病的最新治療方法

2.1 TNF-α 抑制劑

現階段已經上市治療銀屑病的TNF-α 抑制劑主要包括英夫利昔單抗、阿達木單抗、伊那西普。英夫利昔單抗于2013年在中國上市。臨床研究顯示，靜脈滴注英夫利昔單抗約5 mg/kg，分別在0、2、6、14 周各給藥1 次，14 周后PASI90/75/50 應答率分別為43.48%/69.57%/86.96%。阿達木單抗于2016年在我國上市，有臨床研究表明，首次治療給予皮下注射阿達木單抗80 mg，之后的第1、3、5、7、9、11 周注射40 mg。4 周時，PASI50 的反應率為60%，8 周時，PASI75 反應率為70%，12 周時，PASI75 反應率可達100%。未報告患者發生感染、腫瘤等相關不良反應。依那西普治療12 周后，50 mg 每周1 次(或25 mg 每周2 次)、50 mg 每周2 次治療組與對照組PASI75 的應答率分別為33%、49%和3%[4]。

2.2 IL-23 抑制劑

烏司奴單抗、古塞奇尤單抗、瑞莎珠單抗和替拉珠單抗目前作為IL-23 抑制劑用于治療中重度銀屑病。2019年2月烏司奴單抗在我國上市，2019年12月古塞奇尤單抗于在我國上市，有研究表明，第12 周，烏司奴單抗45 mg 和90 mg的PASI 75 應答率分別為67.5%和73.8%。第16 周，古塞奇尤單抗100mg 的PASI 75/90/100 應答率分別為91.2%/73.3%/ 37.4%。第16 周，瑞莎珠單抗150mg 的PASI 75/90/100 應答率分別為90.8%/ 74.8%/ 50.7%。第28 周，替拉珠單抗100 mg 的PASI 75/90/100 應答率為77%/ 54%/ 23%[5]。

2.3 IL-17 抑制劑

司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、和柏達魯單抗是目前可用于銀屑病的IL-17 抑制劑。司庫奇尤單抗于2019年3月在我國上市，適用于治療中重度斑塊狀銀屑病。臨床研究表明，使用司庫奇尤單抗300 mg/周，第12 周的PASI75 / 90/100 反應率是77.1%/ 54%/ 24%。依奇珠單抗于2019年8月在我國上市，0 周160mg 皮下注射，后每2 周80mg 皮下注射，第12周時的PASI75 / 90/100 反應率是90%/ 70%/ 40%。使用柏達魯單抗210mg/周，第12 周時的PASI75 / 90/100 反應率為83%/ 70%/ 42%[6]。報告的主要不良反應有念珠菌病，粒細胞減少癥，炎性腸病和抑郁風險。

2.4 IL36 受體拮抗劑

白細胞介素（IL）36 受體拮抗劑（IL36Ra）由IL36RN 基因編碼,屬于IL-1 家族。

通過競爭性拮抗IL-36 受體,抑制IL-36 促炎癥作用，可參與激活促炎癥信號通路（NF-κB 及MAPK 信號轉導通路）上調炎癥反應。有1 期臨床試驗表明，靜脈使用一種IL-36的單克隆抗體BI 655130（5mg/10kg）顯示出良好的療效，可在20 周內降低銀屑病的嚴重程度，但臨床療效、作用持續時間以及與藥物相關的不良事件仍需進一步的臨床研究確定。

2.5 JAK 抑制劑

托法替尼是第一代JAK 抑制劑。已經進行的3 期臨床試驗結果顯示，銀屑病患者使用托法替尼5mg/日2 次和10mg/日2 次在16-24 周的PAS75 應答率分別為39.5-54.3%和59.2-81.1%。患者普遍出現的不良反應有總膽固醇和肌酐水平升高，血紅蛋白和淋巴細胞計數降低。JAK1 / JAK2 抑制劑Baricitinib 目前在IIb 期臨床試驗中已顯示可改善中重度斑塊狀銀屑病PASI 75 應答TYK2 抑制劑BMS-986165 進行了2 期試驗，每日12 mg 治療中重度銀屑病，12 周后的PASI75應答率為75%，而安慰劑組為7%。另一種TYK2 抑制劑PF06826647 和TYK2 / JAK1 抑制劑PF-06700841 目前也正在2 期臨床研究中。

2.6 AhR 激動劑

Tapinarof 是一種由昆蟲病原線蟲的細菌共生體產生的天然小分子，是一種局部治療藥物，可通過芳基烴受體（AhR）的激活介導的其抗炎特性。研究表明Tapinarof 可以抑制Th17 細胞因子的表達，局部使用Tapinarof 治療后表皮厚度和促炎性細胞因子表達明顯降低。在2b 期臨床試驗中，局部使用Tapinarof 治療第12 周的PASI75 應答率分別為65%（每天兩次，每次1%），56%（每天一次，每次1%），46%（每天兩次，每次0.5%）。Tapinarof 具有良好的銀屑病外用治療潛力，現已進入3 期臨床試驗。

3 小結

銀屑病很難徹底治愈，病程易反復，不僅嚴重影響美觀，而且給患者帶來極大的精神壓力。通過靶向銀屑病發生發展的關鍵因子和信號通路，更多治療新方法不斷涌現，一些生物制劑靶向藥物已經上市，并取得了良好的臨床治療效果。同時，繼續尋找更理想的銀屑病靶向治療方法，為銀屑病治療提供更多選擇，使治愈銀屑病成為可能，真正提高銀屑病患者的生活質量。