臨床研究項目倫理審查中的知情同意問題*

廖綺霞 賴永洪 劉俊榮

臨床研究涉及受試者的生命權、健康權、身體權、隱私權、治療權、補償權等，而尊重和維護這些權益的重要方式就是取得受試者的知情同意，這也是受試者最基礎、最核心的權利[1]。但由于研究者對知情同意問題的認識、執行與倫理委員會的監管程度不同等，導致在倫理審查實踐中知情同意內容與執行仍存在諸多問題。本文擬結合我國立法實踐的變化，對臨床研究項目倫理審查中的知情同意問題加以探討，為臨床研究項目的倫理審查提供參考。

1 我國受試者知情同意問題的立法調整

1.1 關于知情同意內容的調整

第一，對“說明”提出更高要求。《民法典》(2021年1月1日施行)第一千二百一十九條從“說明”修改為“具體說明”。“具體說明”不僅意味著知情同意的履行需要用書面文字告知受試者，還必須將需要告知的內容詳細地向受試者進行逐項的解釋，而不能籠統地、模糊地說明即可，這對知情同意過程中的告知提出了更高的要求。

第二，新增醫療費用的告知?！痘踞t療衛生與健康促進法》(簡稱《衛健法》)(2020年6月1日施行)，作為我國首部基本的衛生健康法律，第三十二條將醫療費用作為告知內容明確列出，而在此前的《醫療事故處理條例》《侵權責任法》等法律法規中對此均無此明確要求，突顯了對醫療費用告知的重視。

第三，明確補償信息的內容。《藥物臨床試驗質量管理規范》(2020年7月1日施行)第十二條明確向受試者告知補償信息的內容，應包括補償方式、數額和計劃。例如，補償的方式為現金補償、實物補償或是其他方式；補償數額即具體的金額，以及該金額是為稅前數額還是稅后數額；補償的計劃包括：補償的條件、具體補償的次數與每次補償的數額，補償作出的時間節點等內容。

第四，規范剩余樣本的處理?！端幬锱R床試驗質量管理規范》第三十七條規定，要求剩余樣本需嚴格按照倫理審查通過的試驗方案與知情同意內容進行，不能隨意擴大試驗范圍；對于剩余樣本的利用與處理，需嚴格按照知情同意書的保存時間、保密要求與共享條件等進行操作，不能隨意利用或不按時保存。

1.2 關于知情同意方式的調整

第一，對常規診療的同意方式提出更高要求?！缎l健法》第三十二條中同意方式的改變：同意的表達方式不再限于簽字，也可以采取其他有效的表達方式。簽署知情同意書并不是意味著有效的同意，受試者的同意應以醫務人員或研究者的“說明”為基礎?！睹穹ǖ洹返谝磺Ф僖皇艞l將“同意”修改為“明確同意”?！懊鞔_”是指清晰明白而確定不移，說明受試者作出同意參加研究的決定是確定不移的，那就需要一定的證據進行支撐，表明受試者確認同意自愿參加研究的態度。

第二，對于臨床試驗強調“書面同意”?！睹穹ǖ洹返谝磺Я惆藯l：“為研制新藥、醫療器械或者發展新的預防和治療方法，需要進行臨床試驗的，應當依法經相關主管部門批準并經倫理委員會審查同意，向受試者或者受試者的監護人告知試驗目的、用途和可能產生的風險等詳細情況，并經其書面同意?！睂τ谛滤?、醫療器械等的告知要求與常規醫療明確不同。在臨床試驗中的新藥、醫療器械等，其療效與安全性尚待進一步確認，因此更強調的是“書面同意”，而非口頭同意加上過程記錄。

1.3 關于知情同意時限的調整

突出告知的及時性要求。《衛健法》第三十二條強調“需要實施手術、特殊檢查、特殊治療的，醫療衛生人員應當及時向患者說明醫療風險、替代醫療方案等情況，并取得其同意”。該規定盡管是就臨床治療而言的，但對臨床試驗同樣適用?！凹皶r向患者說明”要求醫務人員或研究者對于醫療風險、替代醫療方案的告知，既不能拖延至試驗進行的過程告知，也不能事后告知，而應當在事前給予適時的告知。

1.4 關于知情同意代理的調整

對于無行為能力、限制行為能力的受試者，《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》第三十四條明確，應獲得其監護人或法定代理人的書面知情同意。《藥物臨床試驗質量管理規范》第二十三條(十)則規定，應取得監護人的書面知情同意。將“監護人或法定代理人”統一改為“監護人”，與《民法典》中的定義保持一致，這更有助于保護無行為能力人和限制行為能力人的權益。

以上規定的變化，強調臨床研究的合法合規，對知情同意的要求越來越明確、具體，對受試者權益和安全的保護越來越重視，也對倫理委員會整體提出了更高的要求。

2 倫理審查實踐中臨床研究項目知情同意存在的問題

本文通過對廣州某三甲醫院2015年～2019年臨床研究項目的資料分析，發現臨床研究項目的知情同意中普遍存在以下問題。

2.1 告知不充分

《衛健法》《民法典》《侵權責任法》《藥物臨床試驗質量管理規范》等多部法律法規均提及告知的相關內容，可見這一問題的重要性。但在臨床研究項目的倫理審查過程中發現，對樣本采集信息、受益、醫療風險、補償等重要事項的具體說明還存在諸多問題。

2.1.1 受益表達不正確

第一，因研究者對受益理解有誤，導致所描述的內容非受益的信息。例如，將免費提供的藥物或部分減免的項目，作為受益的內容。第二，受益內容的表述不夠客觀。例如，運用“肯定能治好”等表述，夸大某項目的療效。此等表述存在誘導受試者入組的嫌疑，違反了《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》第八條規定的“尊重和保障受試者是否參加研究的自主決定權，嚴格履行知情同意程序，防止使用欺騙、利誘、脅迫等手段使受試者同意參加研究”，以及《藥物臨床試驗質量管理規范》第二十三條規定的“研究人員不得采用強迫、利誘等不正當的方式影響受試者參加或者繼續臨床試驗”。

2.1.2 風險表述不準確

第一，風險表述不正確。例如，某項目有抽血等操作，但在風險中表述為“無風險”，同時也未明確為常規檢查剩余血液還是額外抽血?！端幬锱R床試驗質量管理規范》第三十一條明確：“臨床試驗關鍵環節和數據的風險，應當從兩個層面考慮：系統層面，如設施設備、標準操作規程、計算機化系統、人員、供應商；臨床試驗層面，如試驗藥物、試驗設計、數據收集和記錄、知情同意過程?！迸R床試驗風險還需從臨床試驗層面進行考慮，因此，要正確區分常規診療風險與臨床試驗風險，并做好充分的風險評估工作。對于常規檢查剩余血液，不應將常規檢查的抽血風險當作試驗本身的風險，但其風險的告知也不應寫“無”，當項目的風險不大于常規診療的風險時，可表述為“不超過常規診療的額外風險”或“不超過常規檢查的額外風險”。對于額外抽血，需明確多抽血的量以及告知是否會增加受試者的風險。第二，風險描述過于簡單，例如，某項目提及肝穿風險為“存在穿刺點出血的風險”，而對其可能引起的局部血腫、穿刺傷口感染等其他風險則沒有告知。在臨床工作中，醫生/研究者有這樣一個誤區：在臨床診療告知中常?？浯箫L險，認為只要將風險告知了患者，即使患者傷害由技術原因造成，風險告知且患者同意后醫務人員就可以不承擔責任，從而夸大風險；而在臨床試驗告知中卻隱瞞或縮小風險，認為不告知或縮小風險，受試者更愿意參加此臨床試驗，如實告知風險尤其可能發生的較大風險，可能會影響受試者的參加意愿，從而不愿告知真實的風險。其實，這兩種做法都是錯誤的。 知情同意并不是醫務人員或研究者規避風險的手段，醫務人員或研究者是否要承擔責任關鍵要看其有無過錯，而不僅僅是有無知情風險。第三，對于可能涉及的風險，沒有補充說明風險的處置措施。如缺乏風險的預防措施或發生此風險的應對措施，當風險真正到來之際，就會影響受試者的救治，嚴重者還將危及受試者的生命安全。風險告知并不是目的，目的是在告知風險后尊重患者自愿參與的權利，并做好風險的防控，制定周密的風險防控措施。

2.1.3 補償告知不到位

第一，補償標準不合適。沒有根據項目受益與風險的評估，制定相應的補償標準。一是補償標準過低。例如，某知情同意書中提及“給予5元的補償”，補償標準過低。再如，對于一些侵入性的操作，沒有給予任何的補償。二是補償標準過高。例如，某項目為了使更多受試者入組，一次抽取5ml～10ml的血液給予800元的補償。在臨床研究中，如補償標準制定不合適，對風險高的項目制定低補償標準，違反了醫學倫理學中的公正原則，或對風險低的項目制定高補償標準，有誘導受試者入組的嫌疑。第二，補償方式不明確。例如，沒有寫清楚補償的方式是現金還是實物。第三，補償金額不明確。例如，某項目為現金補償，但沒有明確補償的金額是稅前還是稅后的金額。第四，補償計劃不清晰。例如，某項目具有多次檢查項目，但沒有明確列明補償是每次訪視時作出補償還是全部訪視后一起作出補償等。在臨床試驗中，如沒有明確列出補償的方式、數額與補償計劃，則違反了《藥物臨床試驗質量管理規范》的相關規定。

2.1.4 賠償責任不明確

第一，賠償主體、內容與方式不明確。例如，在知情同意書提及“對于研究本身帶來的身體傷害，承諾給予適當的賠償”。其中，賠償主體不明確；“適當”一詞沒有明確的范圍界定，是根據協商確定“適當”還是依據法律法規確定“適當”。保護受試者是研究者的責任之一，如賠償主體、內容與方式不明確，當發生損害時，就無法保障受試者的合法權益。第二，沒有明確告知受試者在受到損害時，可獲得免費治療和賠償?！渡婕叭说纳镝t學研究倫理審查辦法》第十八條明確：“受試者參加研究受到損害時，應當得到及時、免費治療，并依據法律法規及雙方約定得到賠償?！币虼?，不告知不等于申辦者或研究機構可以不履行這項義務，更不等于可以侵犯受試者的這項權利。

2.1.5 替代方案不清晰

沒有告知受試者可替代的醫療方案，或告知事項不清晰，例如，沒有告知受試者常規的治療措施及其效果、相應的風險、有無基礎治療、對受試者本人的治療有何影響等?！缎l健法》《民法典》《侵權責任法》等多部法律均提及替代方案的告知，如不向受試者告知替代方案，這不僅侵犯了受試者知情的權利，而且侵犯了其選擇的權利，使得受試者不能掌握相應的信息，從而作出符合自身利益的決定。

2.1.6 醫療費用告知不足

醫療費用告知不明確或不清晰。一是知情同意書中沒有明確免費與收費的具體項目。例如，在研究方案里提及“按壓”操作，但在知情同意書中沒有提及“按壓是否需要另外收費”。二是對于免費的項目，沒有明確免費的次數；對于收費項目，沒有列出具體的收費金額。對于減免的項目，沒有列出具體減免的項目、減免的金額與次數。例如，某項目在研究方案中提及該疾病有四種不同藥物治療的組合療法，每組涉及的醫療費用不同，但在知情同意中并未提及不同組合療法的費用。這與《衛健法》規定的公民享有醫療費用的知情同意權相悖，侵犯了受試者對醫療費用的知情權，也影響了受試者是否參與該研究的決定權。

2.1.7 缺乏剩余樣本利用與處理的告知

第一，沒有做好剩余樣本處理的告知工作。例如，沒有告知受試者剩余精液或剩余血液的處理方法。這侵犯了受試者的知情權，因部分受試者同意參加該臨床研究，但可能不同意其剩余樣本的二次利用。第二，沒有做好檢測結果的告知工作。例如，沒有告知受試者檢測結果是否告知以及相應的告知方式。檢測結果的不良信息可能對受試者產生不好的影響，因此，基于保護性醫療的考慮，應做好檢測結果是否告知的知情同意工作。第三，沒有做好第三方檢測的告知工作。例如，將剩余樣本轉移到第三方進行檢測時，才發現沒有做好知情同意工作，侵犯了受試者的知情同意權。

2.2 明確同意執行不到位

部分受試者雖已簽署書面知情同意書，但可能對臨床研究項目內容不完全理解。在一份對新疆某三甲醫院的調查中，26.83%的患者對知情同意書內部不理解，33.14%的患者對知情同意書內容一知半解[2]。究其原因，一方面是沒有運用通俗易懂的語言，例如，采用英文專業術語，沒有相應的中文翻譯，導致受試者不清楚所做的檢查項目。另一方面是沒有足夠的時間做好知情同意的過程，甚至僅提供知情同意書給受試者自行閱讀，沒有做好相應的解釋工作。

部分臨床研究僅口頭知情同意，沒有書面的知情同意書。例如，某臨床研究項目在回顧性分析時，僅采用電話知情同意，沒有書面的知情同意書或過程記錄與證明材料，不符合倫理要求。

2.3 知情告知不及時

《衛健法》強調告知的時限需要“及時”，但在倫理審查與實際操作中存在兩個薄弱的環節。

一方面，部分研究者研究的倫理意識薄弱。例如，夸大受益、淡化風險。再如，在提交倫理審查時才發現沒有做好知情同意工作，此時項目已即將完成，再補充做知情同意，達不到“及時”性的要求，說明研究者不重視知情同意的落實。研究者的不重視，甚至侵犯受試者知情同意權，導致醫療糾紛發生[3]。

另一方面是缺乏監管。第一，缺乏倫理委員會的監管。保護受試者的合法權益是倫理委員會的職責之一，如倫理委員會監管不到位，缺乏對臨床研究項目的跟蹤審查，則會導致部分項目只在開始時做了知情同意書樣本，但在實際操作中并未履行知情同意工作；或只是簽署知情同意書，但并未履行知情同意的過程。第二，缺乏學術期刊、政府部門的監管。部分臨床研究項目在論文發表或結題時，并不需提供倫理結題審查證明，也不需提供已簽署的知情同意書進行驗收，所以無法核實是否已履行知情同意工作。第三，信息化建設不完善。現有的信息系統平臺并未要求研究者及時提交相應的知情同意文件與倫理審查的情況，導致缺乏公開透明的渠道監管“及時”性的要求。

3 思考與建議

3.1 細化告知說明事項，切實維護受試者的知情權

知情同意的履行首先體現的是對受試者自主權利的尊重，這就要求尊重患者知情同意和選擇權利。根據《衛健法》《侵權責任法》《民法典》等法律的要求，細化告知說明的內容，對于做好知情同意工作起到重要的作用。一是客觀明確表述受益內容。例如，當效果不確定時，建議用可能、或可能有效、或也可能無效的表述。二是準確告知相應風險。不能認為不存在傷害的風險，就不告知受試者；也不能夸大風險，作為研究者的自我保護措施。三是制定適宜的補償標準，明確補償方式、金額、補償計劃與賠償責任。例如，在某臨床試驗中，申辦者為受試者購買了保險，但在出現損害時，受試者才發現無法落實賠償。原因是保險公司與申辦者相互推諉，無法履行賠償責任。四是重視替代方案與醫療費用的告知。例如，在某醫療糾紛案件中，醫生告知患者醫療費用為5萬，但患者結賬時發現醫療費用為6萬，引發糾紛。調查后發現，在該科的治療費用確實是5萬，但后續康復的費用為1萬。因此，對醫療費用的告知應以做好充分的評估為前提。五是切實履行剩余樣本的告知。如有身份標識的，應切實履行知情同意工作；如無身份標識的，并符合免除知情同意要求的，可根據《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》提出免知情同意申請，由倫理委員會進行審批。此外，為支持醫學研究工作，也有部分研究者考慮采用泛知情同意，以便在臨床研究時做好剩余樣本的知情同意工作。當然，對于此泛知情同意，應在知情同意書中設有不同意、棄權等讓受試者選擇的權利，從而保障其合法權益。

3.2 多項舉措保障受試者真正理解，確保明確同意

受試者的“知情同意權包括知情權、選擇權、同意權和拒絕權”[4]。受試者除了知情同意外，還有表示不同意或拒絕知情的權利。知情不同意包括：全部不同意或部分不同意；患者同意家屬不同意或家屬同意患者不同意；診療起始階段同意而后續階段不同意[5]。目前絕大多數醫患糾紛是患者認為醫方對其知情同意權的可能侵害導致的[6]。因此，在履行知情同意的過程中，除了“知情”外，還需做好“同意”工作，而“同意”的前提是要了解受試者是否真的理解或明白。首先，關注整個知情同意的履行過程，是否按照法律法規要求履行說明義務。安排一個相對獨立的環境，不受外界打擾，以便做好知情同意工作。保證足夠的時間與受試者進行告知，在此過程中要注意受試者獲得信息時的語言與非語言反應，避免誤解。對于受試者表示不理解的信息，需采用多種方式解釋清楚，例如，運用圖譜加以解釋，并確保對方理解。其次，在與受試者交流的過程中，應注意是否用通俗易懂的語言、告知是否清楚、有無告知可替代醫療方案及醫療費用等重要信息。最后，關注告知后受試者的反應，并核實受試者是否真的理解。例如，采用核對的方式，以核實受試者對整個告知內容是否真正理解。

《衛健法》《民法典》均提及“取得同意”“明確同意”等內容，但“口頭同意”沒有文件證明留存，在出現醫療糾紛時，無法取證，因此，必須增加相應的過程記錄與證明材料。對于臨床試驗項目，在履行知情同意權時，還需嚴格執行《藥物臨床試驗質量管理規范》的要求，落實知情同意書的簽署，做好相應的記錄。同時，可視情況增加錄音、錄像、見證人等多種方式證實受試者是在對整個告知內容完全理解的基礎上所作出的明確態度，留取同意的證據。

3.3 提升研究者意識，強化監管責任

首先，端正研究者研究的倫理意識。研究者通過知情同意等保護受試者，但研究者不能認為不存在傷害就不告知受試者，也不能將知情同意作為研究者自我保護、推卸責任的借口。例如，認為沒有傷害就不需經過知情同意，直接使用受試者以往的醫療記錄?；蛘哒J為知情同意書已全部羅列風險與不適等內容，就沒有責任。其次，根據法律法規的相關要求，結合實際案例，開展知情同意的培訓與考核。培訓的重點是提升研究者對知情同意內容、獲取過程以及免知情同意的情形等內容的認識。通過現場教學、網絡宣教、微信推送等多渠道培訓方式，切實提升研究者的倫理意識，從而自覺做好各項目的知情同意工作。

《衛健法》第八十六條指出：“國家建立健全機構自治、行業自律、政府監管、社會監督相結合的醫療衛生綜合監督管理體系?！币虼?，在管理中加大監管力度，強化監管職能，才能切實保障受試者的知情同意權得到有效落實。第一，強化醫療機構的內部監管責任。例如，強化立項部門與倫理委員會的監管責任。立項部門做好立項審查、過程監督等工作；倫理委員會做好臨床研究項目的倫理跟蹤審查與結題審查工作。第二，強化學術期刊、政府部門的監管責任。學術期刊不僅需關注論文基金項目的倫理審查意見，而且要關注倫理審查意見落款日期，了解其是否及時做倫理審查；同時還需分類要求部分項目提供已簽署的知情同意書。對于申報課題的臨床研究項目，在結題時除做好科學性把關外，還需做好知情同意是否落實等倫理方面的把關，從政府層面規范相應指引，明確在項目結題時需提供倫理結題審查意見。第三，加強信息化建設。通過醫學研究登記信息系統、藥物臨床試驗登記與信息公示平臺等信息平臺，使倫理審查相關信息透明化，研究者在項目前、中、后期各階段，自行在醫學研究登記信息系統提交知情同意文件與倫理審查情況進行登記，更好地督促研究者做好知情同意工作。