慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者應用利伐沙班抗凝臨床療效觀察

趙 炎，毛明清，夏書月

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(以下簡稱慢阻肺)及其并發癥是一個重要的公眾健康問題，全球死因第4位，很多患者因此病致殘致死[1]。多數慢阻肺患者經有效對癥治療可控制于穩定期，但有誘發因素時可引起急性加重，出現呼吸系統癥狀加重、肺功能下降，對生活質量下降及生存期限惡化有直接影響[2]。

血管疾病是慢阻肺重要的常見共患疾病，慢阻肺急性加重與肺動脈血栓發生及發展的關系密切相關，合并肺動脈血栓會增加治療難度，降低預后。相關研究結果顯示，與無氣道阻塞性疾病者相比，慢阻肺患者發生肺栓塞的風險是無氣道阻塞性疾病患者的4倍[3]。肺動脈高壓亦是慢阻肺的常見并發癥，重要致病因素多考慮與長期低氧、血液高凝狀態及微血栓形成等有關[4]。各種原因所致的肺血管阻力增大進而增加右心負荷，最終致右心功能不全，這直接影響了慢阻肺患者的生活質量及預后。

作為新型口服抗凝藥物及Xa因子抑制劑，利伐沙班近年更多用于預防與治療各學科的急慢性血栓類疾病。本研究重點觀察慢阻肺急性加重期患者應用利伐沙班抗凝治療的臨床癥狀、肺功能、肺動脈壓力及凝血功能等改變，為慢阻肺相關抗凝治療細化提供治療思路。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2018年10月至2019年10月沈陽醫學院附屬中心醫院呼吸科收治的慢阻肺急性加重期患者70例，隨機分為抗凝組和對照組，每組35例。入組標準：①符合2018版GOLD指南急性加重期診斷標準；②理解入組內容并自愿簽署知情同意書。排除標準：①患有血液系統疾病、凝血功能障礙者；②同時接受其他抗凝藥物治療的患者；③嚴重肝腎功能不全者或腫瘤患者；④對利伐沙班及相關抗凝藥物過敏及不適用者。

1.2 治療方法 所有患者均按照指南標準進行慢阻肺急性加重期治療，對照組予霧化或吸入支氣管擴張劑及糖皮質激素(布地奈德、異丙托溴銨、沙丁胺醇、沙美特羅氟替卡松、布地奈德福莫特羅、噻托嗅銨)等，抗感染、茶堿等對癥治療，必要時高流量吸氧、無創及有創機械通氣治療。抗凝組在對照組治療的基礎上，口服利伐沙班(拜瑞妥，10 mg×5片/盒，拜耳醫藥保健有限公司)10 mg,日1次，共35 d。

1.3 觀察指標 入組時收集基本資料，治療前后完善觀察指標并整理。對比治療前、后的改良呼吸困難指數(Modified British Medical Research Council Dyspnea Scale，mMRC)、肺動脈壓、D-二聚體、肺功能FEV1。隨訪1年，計算慢阻肺急性加重累計總次數，并觀察兩組患者用藥后的不良反應。

2 結果

2.1 一般資料 兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P<0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 mMRC、肺動脈壓、D-二聚體、肺功能FEV1/pre結果比較 對比兩組治療前mMRC、肺動脈壓、D-二聚體、肺功能FEV1/pre數值，組間差異無統計學意義，見表2。治療后，與對照組相比，抗凝組mMRC明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，兩組患者肺動脈壓較治療前基線下降，抗凝組差值高于對照組(P<0.05)。治療后，兩組患者D-二聚體較治療前基線下降，且抗凝組差值明顯高于對照組(P<0.05)。治療后，兩組患者FEV1/pre較治療前基線升高，且抗凝組差值明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 入組前兩組患者mMRC、肺動脈壓、D-二聚體、FEV1/pre比較

表3 治療后兩組患者mMRC、肺動脈壓下降值、D-二聚體下降值、FEV1/pre增加值比較

2.3 慢阻肺急性加重病例例數比較 抗凝組1年內出現急性加重總例數6例，對照組13例，抗凝組患者出現慢阻肺急性加重總例數少于對照組。

2.4 不良反應 抗凝組患者出現皮膚黏膜淤血3例，停藥后自行吸收，未觀察到消化道出血及腦出血等出血傾向。

3 討論

慢阻肺急性加重可加速疾病進展，降低生活質量，提高住院率、再住院率及死亡率，是慢阻肺管理中的重要事件[5-6]。慢阻肺患者血流高凝狀態形成因素較多，較為常見的病因是炎癥反應及長期低氧。慢阻肺急性加重的病理基礎是氣道的炎癥反應。慢阻肺急性加重時，各種原因所致的炎癥反應加重，促使炎癥因子的釋放，聚集中性粒細胞等炎癥細胞，引起自由基和溶酶體釋放，導致肺泡上皮及肺血管內皮損傷，血小板活性增強，進而激活凝血及纖溶系統；同時，慢性炎癥狀態可使C反應蛋白在循環中增加，后者增強纖溶酶原激活物抑制物活性，使內皮細胞前列環素釋放減少，上述原因均可致血液呈現高凝狀態。各種因素導致慢阻肺及慢阻肺急性加重患者肺功能下降，通氣功能障礙等原因造成低血氧癥，長期低氧狀態可刺激肺小血管收縮、內膜增生、平滑肌增生肥大等結構改變，引發代償性高血紅蛋白血癥，導致血液黏稠狀態，血栓形成風險增加。慢阻肺急性加重期患者因感染等原因造成體液丟失明顯，進而血液濃縮，血漿黏稠度升高，發展為紅細胞聚集的血栓前狀態。上述血液高凝狀態及微血栓形成，可逆向影響慢阻肺持續加重，惡性循環。重度慢阻肺患者易出現于高齡、吸煙、反復感染、活動受限人群，上述因素均加重血液高凝狀態的持續存在。

慢阻肺急性加重造成肺通氣功能及彌散功能障礙加重，是導致呼吸衰竭等病情進一步加重甚至死亡的主要原因。目前針對慢阻肺急性加重期的治療，是以指南為標準的常規對癥治療為主，包括低濃度及高流量吸氧、無創通氣輔助呼吸、支氣管擴張劑、控制感染、糖皮質激素等。GOLD指南建議有危險因素的患者應進行抗凝治療(肝素或低分子肝素)。提前預防血栓形成，促進微血栓溶解，降低血栓形成風險，對緩解患者癥狀、降低肺動脈壓及改善預后有重要意義。D-二聚體是纖溶系統的特異降解產物，為血栓形成的標志之一，多用于抗凝、溶栓治療的療效及預后的判斷。研究顯示，慢阻肺急性加重期D-二聚體升高程度與患者血液高凝狀態或血栓嚴重程度相關[7]。

既往研究顯示，慢阻肺及慢阻肺急性加重期治療時加用抗凝治療(肝素、低分子肝素及華法林等)，可以提升患者通氣功能、改善臨床癥狀、縮短平均住院時間及降低住院率等[8-9]，為臨床使用及推廣提供依據。近年來作為新型口服抗凝藥物，利伐沙班因其使用方便在臨床應用范圍逐漸擴大。長期治療安全性觀察顯示，對于高齡、合用多種藥物、高出血風險的患者，與華法林相比，新型口服抗凝藥物可能是更好的選擇[10]。

本研究中共收集了70例慢阻肺急性加重期患者的數據。以利伐沙班的抗凝組規律抗凝后與對照組相比較。治療后兩組結果數據對比顯示，抗凝組的D-二聚體更低，有更低的肺動脈壓，mMRC結果和年急性加重次數，有更高的FEV1值。說明慢阻肺急性加重的利伐沙班抗凝治療，能改善高凝狀態、降低肺循環壓力，能明顯改善患者的呼吸困難等臨床癥狀，同時提高肺功能，提升患者生活質量。本研究存在一定的局限性：①研究時間短，樣本量小，治療時間和劑量沒有指南等支持；②觀察數據有限，不能更全面地反映利伐沙班在慢阻肺急性加重期抗凝治療中降低肺動脈壓及改善肺功能的情況。因此，需要進一步擴大樣本量，深入研究。