刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹有效性和安全性的系統評價及Meta分析

耿樂， 馮桂宇， 王姍， 王朋

（1.北京中醫藥大學第一臨床醫學院，北京 100700；2.北京中醫藥大學東直門醫院，北京100700）

帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）是由潛伏在體內的水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）再激活所導致，多表現為皰疹成簇出現，且在發疹前、發疹時以及皮損痊愈后伴有神經痛。本病的治療目標為緩解急性期疼痛、縮短皮損持續時間、防止皮損擴散、減輕帶狀皰疹后神經痛（post herpetic neuralgia，PHN）[1]。目前，臨床使用的抗病毒藥物為阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋等。帶狀皰疹屬于中醫的“纏腰火丹”“蛇串瘡”范疇，病機為情志內傷，肝經郁熱，熱溢皮膚；或脾虛生濕，火毒乘襲，濕熱蘊結于肌膚。按照《內經》“火郁發之”的治療原則，常選取刺絡拔罐法使火毒外出[2-5]。刺絡拔罐法在縮短帶狀皰疹患者疼痛持續時間，預防PHN 的發生及減少不良反應事件方面，均優于抗病毒藥物[6-8]。因此，本研究檢索并篩選國內外有關刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹的隨機對照試驗并進行Meta 分析，以期為臨床上刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

通過計算機檢索中國知網期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、美國醫學在線（PubMed）、EMBase、國際循證醫學圖書館（Cochrane Library）等數據庫，檢索時間從數據庫建庫至2019年12月。中文檢索詞為“帶狀皰疹/纏腰火丹/蛇串瘡”“刺絡拔罐/放血拔罐”“阿昔洛韋/伐昔洛韋/泛昔洛韋”；英文檢索詞采用“Acyclovir/9-[（2-Hydroxyethoxy）methyl]guanine/Aciclovir/Aciclobeta/Aciclostad/Milavir/Opthavir/Virherpes/Wellcome（-）248U/Zovirax/Zyclir/Aciclovir Alonga/Alonga， Aciclovir/Acifur/Acipen/Ac（t）ivir/Acyclo（-）V/Acyclovir Sodium/Sodium，Acyclovir/Antiherpes Crème/acyclovir von ct/Herpetad/Herpotern/Aci（ - ）Sanorania/Aciclovir（ - ）Sanorania”；“Valacyclovir/Valaciclovir/BW256U87/Valacyclovir，X-Hydrochloride，（DL）-isomer/ValacyclovirHydrochloride，（DL）-isomer/Valacyclovir，（D）-isomer/Valacyclovir，D-/D-Valacyclovir/Valacyclovir，（L）- isomer/L（-）Valylacyclovir/Acyclovir，L-valyl Ester/Acyclovir，Lvalyl Ester/L-valyl Ester Acyclovir/2-[（2-Amino-1，6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl）methoxy]ethyl Lvalinate/Valacyclovir，X-Hydrochloride，（D）-isomer/Valtrex/Valacyclovir Hydrochloride/256U87/Valacyclovir，（DL）-isomer”；“Famciclovir/BRL 42810/BRL-42810/BRL42810/Famvir”；“Pricking blood/Blood-letting puncture”；“Cupping Therapy/Cupping Therapies/Therapy，Cupping/Cupping Treatment（s）/Treatment，Cupping”；“Herpes Zoster/Zona/Zoster/Shingles”。根據不同數據庫情況進行主題詞聯合關鍵詞或自由詞綜合檢索以確保檢索的全面性和完整性，且檢索過程中參考檢索出的文獻，不斷補充同義檢索詞，以便搜集關于刺絡拔罐療法為主治療急性期帶狀皰疹的臨床隨機對照試驗。

1.2 文獻納入標準

（1）研究類型：隨機對照試驗；（2）研究對象：發病時間≤7 d的急性期帶狀皰疹患者，病例來源、性別、年齡、種族不限；（3）干預措施：治療組為刺絡拔罐法或刺絡拔罐法聯合針灸（單純刺絡拔罐或刺絡拔罐聯合針刺、火針、電針、灸法），治療部位取皰疹患處，操作時間、手法不限；對照組為阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋，可合并營養神經藥及止痛藥治療，用法及用量不限；（4）結局指標：有效率、視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）評分、疼痛緩解30%的時間、疼痛持續時間、后遺神經痛發生率、止皰時間以及不良反應等。

1.3 文獻排除標準

（1）重復發表的文獻；（2）其他類型的文獻，如個案報道、綜述、動物實驗；（3）帶狀皰疹合并其他疾病的文獻；（4）試驗組不是皮損處刺絡拔罐或除刺絡拔罐外，聯合其他治療（除針刺、火針、電針、灸法外）；（5）數據無法合并分析的文獻。

1.4 文獻篩選及資料提取

按照納入標準與排除標準對所有已下載的原始文獻進行篩選，通過閱讀文獻題目及摘要，排除明顯不符合納入標準的研究，再仔細閱讀其余文獻全文，篩選出符合入組標準的文獻。此過程由2 名研究者獨立完成，若存在分歧，則通過第3 名研究者討論解決。

建立所需研究基本信息的數據提取表，由2名研究人員獨立提取信息，包括：①文獻的基本信息（如第一作者、發表年份）；②納入研究對象的具體例數；③試驗組干預方法及治療頻次；④對照組藥物使用方法、劑量及頻次；⑤治療周期；⑥結局指標。如所需資料不全，盡可能與原作者聯系取得詳細信息。

1.5 文獻質量評價

運用Cochrane Handbook 5.3.0 中的“Cochrane風險偏倚評估工具”對納入研究的方法學質量進行評估。該評估包括隨機序列的產生（Random Sequence Generation）、 分配隱藏（Allocation Concealment）、對受試者及研究人員是否使用盲法（Blinding of Participants and Personnel）、對結局評價者是否使用盲法（Blinding of Outcome Assessment）、不完全結局資料（Incomplete Outcome Data）、選擇性結局報告（Selective Reporting）、其他偏倚來源（Other Bias）7 個條目。每個條目均有低風險（Low Risk）、未知風險（Unclear Risk）、高風險（High Risk）3 個風險程度，納入的研究對每一個條目都要進行評估。此過程由2名研究人員獨立進行，若遇到分歧之處，則由2人討論解決或與第3名研究者討論決定。

1.6 統計方法

采用Revman 5.3 軟件進行統計數據分析。計數資料采用比值比（Risk Ratio，RR）作為療效分析統計量，計量資料采用均數差（Mean Difference，MD），兩者均計算95%的可信區間（Confidence Interval，CI）。納入研究的異質性大小可用I2來衡量，I2＜50%則其異質性可以接受，采用固定效應模型（fixed effect model）；I2≥50%，則異質性不可接受，采用隨機效應模型（random effect model），且通過亞組分析及敏感性分析尋找異質性來源。由于納入研究間試驗組干預措施包括刺絡拔罐法或刺絡拔罐聯合針灸，對照組干預措施包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋；因此，均采用隨機效應模型進行合并效應量。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

根據檢索策略和資料收集方法，共檢索獲得相關文獻215 篇，其中，CNKI 18 篇，萬方數據庫100 篇，維普數據庫9 篇，Sinomed 83 篇，PubMed 2 篇，Cochrane Library 3 篇，EMbase 0 篇；以NoteExpress 3.2.0軟件去除重復文獻77篇，得到初篩文獻138篇；通過閱讀文獻標題及摘要后剔除綜述、經驗類文獻8篇，研究對象合并其他疾病3篇，試驗組、對照組干預措施不符合納入標準81 篇，重復文獻2 篇；對剩余44 篇進行全文閱讀，剔除重復文獻7 篇，不符合納入標準的文獻19 篇，最終18 篇[2-19]文獻納入研究。其中，17 篇為中文文獻，1篇為英文文獻。文獻的篩選流程見圖1。

圖1 刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flow chart of blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

2.2納入研究的基本特征

納入的18 項研究[2-19]，發表時間為2007 年至2019 年，均為隨機對照試驗。納入受試者合計1 503例，其中，試驗組774例，對照組729例。

納入的18 項研究試驗組的干預措施中，有4 項研究[9-12]采用刺絡拔罐，5項研究[2-4，6-7]采用刺絡拔罐+針刺，1項研究[8]采用刺絡拔罐+火針，2項研究[13-14]采用刺絡拔罐+灸法，6項研究[5，15-19]采用刺絡拔罐+電針，其中，1 項研究[19]的另外一組干預措施采用了刺絡拔罐+火針+電針。

納入的18 項研究對照組的干預措施中，有6 項研究[2，7，9-11，14]采用阿昔洛韋靜脈滴注治療，3項研究[3-4，6]采用阿昔洛韋口服及阿昔洛韋軟膏局部外用，1項研究[12]采用泛昔洛韋口服治療，6項研究[5，8，16-19]采用伐昔洛韋口服治療。13項研究[2，5-8，10-11，14-19]合并了其他藥物治療：其中，4項研究[10-11，14-15]合并甲鈷胺，9 項研究[2，5-8，16-19]合并維生素B1，7 項研究[2，5，7，15-18]合并維生素B12，4項研究[6，16-18]合并消炎痛，1項研究[15]合并雙氯芬酸鈉腸溶膠囊。

納入的18項研究結局指標方面，共有17項研究[2-6，8-19]報告了有效率，有4 項研究[2，6-7，12]報告了VAS評分，5項研究[2-4，12，15]報道了止皰時間，4項研究[2-5]報道了疼痛持續時間，4項研究[6-9]報道了后遺神經痛的發生率，3 項研究[4，10-11]記錄了不良反應，4 項研究[2-4，15]報道了結痂時間，3 項研究[5，12，19]記錄了疼痛緩解30%的時間，3 項研究[2，5，12]報道了脫痂時間。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹納入文獻基本特征Table 1 The basic features of included literatures on blood-leting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

2.3 納入文獻方法學質量評價

根據Cochrane Handbook 5.3.0 提供的偏倚風險評價工具進行評價。①隨機序列的產生方法：7項研究[2，6-7，9，11-12，18]采用隨機數字表法，1項研究[8]按照就診順序隨機分組，1 項研究[4]按照抽簽法隨機分組，9項研究[3，5，10，13-17，19]僅提及“隨機”而未具體說明隨機方法；②分配隱藏：所有研究均未提及分配隱藏；③對受試者及研究者施盲：所有研究均未提及；④對結局評價者施盲：所有研究均未提及；⑤不完全性結局數據：3項研究[7，11，18]提及剔除及脫落例數，其中，1 項研究[7]剔除及脫落例數共6 例，1 項研究[18]脫落2 例，均未采用意向性分析[20]，1 項研究[11]無剔除及脫落，其余研究未提及；⑥其他偏倚：無。納入研究的質量評價結果見圖2和圖3。

圖2 刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹納入研究文獻的偏倚風險分布條形圖Figure 2 Distribution of bias risk in included literatures on blood-leting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

圖3 刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹納入文獻的偏倚風險總結圖Figure 3 Bias risk analysis diagram of the included literatures on blood-leting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

2.4 Meta分析結果

2.4.1 VAS評分

納入文獻中共有4 項研究[2，6-7，12]報道了VAS 評分，共納入受試者274例，其中，試驗組和對照組各137例。結果顯示，刺絡拔罐組治療后VAS評分比抗病毒藥組低[MD=-4.12，95%CI（-7.14，-1.09），P=0.008]。結果見圖4。

圖4 刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹VAS評分森林圖Figure 4 Forest plot of VAS score in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

敏感性分析，當剔除潘東[12][MD=-10.82，95%CI（-11.67，-9.97）]研究時，研究間異質性明顯下降（P=0.09，I2=58%），異質性來源可能是此項研究試驗組為刺絡拔罐，而其他研究為刺絡拔罐聯合針刺；且結果顯示，刺絡拔罐為主組治療后VAS 評分比抗病毒藥組低[MD=-1.83，95%CI（-2.24，-1.42），P＜0.000 01]。結果見圖5。

圖5 刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹異質性剔除后VAS評分森林圖Figure 5 Forest plot of VAS score in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster after eliminating heterogeneity

2.4.2 疼痛緩解30%的時間

納入文獻中共有3項研究[5，12，19]報道了疼痛緩解30%的時間，受試者共153例，其中，試驗組83例，對照組70 例。結果顯示，刺絡拔罐為主組緩解疼痛30%的時間比抗病毒藥物組短[MD=-1.60，95%CI（-2.85，-0.35），P=0.01]。結果見圖6。

圖6 刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹疼痛緩解30%時間的森林圖Figure 6 Forest plot of 30%time for pain relief in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

敏感性分析，當剔除潘東[12][MD=-0.32，95%CI（-0.81，-0.18）]的研究時，研究間的異質性顯著下降（P=0.18，I2=42%），且結果顯示，刺絡拔罐為主組緩解疼痛30%的時間比抗病毒藥物組短[MD=-2.12，95%CI（-2.88，-1.36），P＜0.000 01]。結果見圖7。

圖7 刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹異質性剔除后疼痛緩解30%時間的森林圖Figure 7 Forest plot of 30%time for pain relief in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster after eliminating heterogeneity

2.4.3 疼痛持續時間

納入文獻中共有4項研究[2-5]報道了疼痛持續時間，受試者共461例，其中，試驗組231例，對照組230例。結果顯示，刺絡拔罐為主組疼痛持續時間比抗病毒藥組短[MD=-5.08，95%CI（-8.15，-2.00），P=0.001]。結果見圖8。

圖8 刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹疼痛持續時間森林圖Figure 8 Forest plot of the duration of pain in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

敏感性分析，當剔除張紅星[5][MD=-15.64，95%CI（-18.15，-13.13）]的研究時，研究間的異質性明顯下降（P=0.07，I2=62%），異質性來源可能是此項研究試驗組采用刺絡拔罐+電針，其他研究試驗組均為刺絡拔罐+針刺，且結果顯示刺絡拔罐為主組疼痛持續時間比抗病毒藥組短[MD=-1.94，95%CI（-2.71，-1.17），P＜0.000 01]。結果見圖9。

圖9 刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹異質性剔除后疼痛持續時間森林圖Figure 9 Forest plot of pain duration in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster after eliminating heterogeneity

2.4.4 止皰時間

納入文獻中共有5 項研究[2-4，12，15]報道了止皰時間，受試者共518例，其中，試驗組261例，對照組257 例。結果顯示，刺絡拔罐為主組在止皰時間方面比抗病毒藥組快。[MD=-0.61，95%CI（-0.96，-0.27），P=0.000 5]。結果見圖10。

圖10 刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹止皰時間森林圖Figure 10 Forest plot of the stopping time in acute herpes zoster by blood-letting puncture and cupping therapy

敏感性分析，當剔除潘東[12][MD=-0.05，95%CI（-0.39，0.29）]的研究時，研究間的異質性顯著下降（P=0.37，I2=4%），異質性來源可能是此項研究試驗組只有刺絡拔罐治療，而其余研究均合并了針刺或電針治療，且結果顯示，刺絡拔罐為主組在止皰時間方面比抗病毒藥組快[MD=-0.82，95%CI（-0.98，-0.67），P＜0.000 01]。結果見圖11。

圖11 刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹異質性剔除后止皰時間森林圖Figure 11 Forest plot of the stopping time of acute herpes zoster after eliminating heterogeneity by blood-letting puncture and cupping therapy

2.4.5 后遺神經痛發生率

納入文獻中共有4項研究[6-9]報道了后遺神經病發生率，受試者共372 例，其中，試驗組191例，對照組181例。結果顯示，刺絡拔罐為主組在降低后遺神經痛發生率方面較抗病毒藥組更有優勢[MD=0.13，95%CI（0.05，0.33），P＜0.000 1]。結果見圖12。

圖12 刺絡拔罐法治療急性期帶狀皰疹后遺神經痛發生率森林圖Figure 12 Forest plot of incidence of postherpetic neuralgia in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

2.5 定性分析

由于結局指標有效率的評價指標各項研究間并不一致，不良事件出現的研究篇數也較少，故不采用Meta分析，而采用定性分析，結果如下。

2.5.1 有效率

納入17項研究[2-6，8-19]，共1 456例患者，其中，刺絡拔罐為主組744例，西藥組712例。所有研究均報告了刺絡拔罐為主組有效率高于西藥組，且差異有統計學意義。其中，有6項研究[5-6，11，13，17，19]采用了《中醫病證診斷療效標準》，但具體描述不一。1項[17]研究并未涉及痊愈標準但其他以此判定療效的研究均有涉及。6項研究[4，8，12，15-16，18]采用了療效指數進行療效判定，療效指數（n）=（治療前總評分-治療后總評分）/治療前總評分×100%，但具體描述不一，其中，1 項研究[12]將皮疹結痂，疼痛消失，療效指數≥95%定為痊愈；4項研究[8，15，16，18]將療效指數100%定為痊愈；1 項研究[4]將皮損基本消退，疼痛基本消失，療效指數≥90%定為痊愈，而顯效、有效及無效的標準也不完全一致。1 項研究[3]采用《中醫病證診斷療效標準》及療效指數共同判定療效。1 項研究[9]采用《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》進行療效評定。3項研究[2，10，14]采用自擬標準，且互不一致。

2.5.2 安全性評價

共3篇研究[4，10-11]報告了不良事件或不良反應的發生，共468 例患者，試驗組234 例，對照組234 例。其中，試驗組均無不良反應出現，1 項研究[4]中對照組出現頭暈、胃腸不適各1 例，不良反應發生率為1.7%。

3 討論

刺絡拔罐法是先采用三棱針、一次性注射針頭或皮膚針等在局部皮膚進行散刺或叩刺，然后迅速用火罐吸拔在散刺或叩刺部位，使局部產生負壓，從而使該部位出血量較散刺或叩刺所致出血量增加，從而達到通經活絡，行氣活血止痛之功效。蛇串瘡多由于體虛或情志內傷，導致毒邪進入機體，聚集于局部皮膚，產生燒灼樣疼痛或感覺過敏現象。《素問·針解》曰：“菀陳則除之者，出惡血也。”在急性期局部刺絡放血可將毒邪隨血液釋放而出，加以拔罐可有效增加祛邪能力[21]。從生理學角度講，水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）刺激機體而產生游離的鉀離子、氫離子、緩激肽、5-羥色胺等特定的致痛物質作用于神經末梢，通過傳導通路使大腦皮質產生痛覺沖動[22]，刺絡放血可以使這些致痛物質隨血液而排出體外，并且加上火罐的負壓吸引，使局部毛細血管通透性增加，毛細血管破裂，少量血液進入間隙，產生瘀血現象，從而稀釋了局部致痛物質的濃度，達到緩解疼痛的目的[23-24]。

帶狀皰疹通常具有自限性，病程一般持續2～3 周，老年人3～4 周。神經疼痛是本病的特征之一，可出現在皰疹發作之前、皰疹發作之時或皰疹消退之后[25]。所以，縮短本病所致疼痛時間、緩解疼痛程度及預防帶狀皰疹后神經痛（PHN）的發生是本病的治療目的。對于PHN 的認識，目前國際上尚未達成共識，《帶狀皰疹后神經痛診療中國專家共識》[26]指出PHN 是皮疹愈合后持續1 個月及以上的疼痛，而國外最常用的定義為帶狀皰疹皮疹出現后至少持續3個月的疼痛。PHN的發病率占帶狀皰疹患者的5%～30%，我國約有400 萬PHN患者[1]。后遺神經痛發生率的Meta 分析結果提示，刺絡拔罐與西藥相比，可顯著降低PHN 的發生率，但存在樣本量小、隨訪時間不一致且不足3個月的問題，所以，更加需要大量的臨床試驗并實行足夠時間的隨訪。

綜上所述，與抗病毒西藥相比，刺絡拔罐為主治療可明顯降低治療后VAS 評分，縮短疼痛緩解30%的時間，縮短疼痛持續時間，縮短止皰時間，且降低后遺神經痛的發生率?？赡苷f明刺絡拔罐治療急性期帶狀皰疹時，在緩解疼痛方面、皮損修復方面及降低后遺神經痛發生率方面較西藥組均有著顯著的臨床療效。安全性方面，各項研究均未報道試驗組的不良反應或不良事件，而西藥組出現2例。這可能說明刺絡拔罐為主組在安全性方面優于西藥組。但上述結果可能受到以下幾方面的影響：（1）本研究所納入的文獻均未完全按照隨機對照試驗報告規范（CONSORT）聲明進行報告，如文獻題目是否能識別是隨機對照臨床試驗、如何確定樣本量、隨機方法的類型及限定細節、試驗的局限性等[27]，很容易造成信息的遺漏；（2）本次研究并未進行人工檢索和未收錄尚未發表的文獻，可能存在文獻的遺漏情況；（3）在文獻質量方面，由于刺絡拔罐療法和西藥療法在操作上存在明顯差異，無法對試驗組和對照組實施盲法，且有許多文獻未交代隨機的方法，造成文獻質量尚不能令人滿意；（4）由于刺絡拔罐療法的特殊性，國內并沒有關于刺絡拔罐療法操作的統一規定，在采用梅花針還是注射器針頭叩刺，出血量多少，火罐停留時間，治療頻次等方面，目前均是由研究者根據病情做主觀判斷；（5）本研究僅限納入刺絡拔罐選穴在皰疹處及皰疹周圍的臨床研究，而對于試驗組其他療法的選穴并未做出限定。因此，還需要更多采用規范的干預措施和結局評價指標，高質量的多中心、大樣本、隨訪時間長的隨機對照臨床試驗來驗證此結果。對刺絡拔罐及其他針灸治療選穴的探討將成為本研究的后續。