肝細胞癌血管介入治療臨床研究新認知

文良志， 肖 瀟， 顏綦先， 王 軍

陸軍軍醫大學大坪醫院 消化內科， 重慶 400042

原發性肝癌是世界上最常見且惡性程度最高的腫瘤之一，全球癌癥調查報告[1]顯示2020年肝癌發病率4.7%(全球居第七位)，死亡率8.3%(全球居第三位)。肝細胞癌(HCC)是原發性肝癌的主要類型，占比超過90%[2]。HCC治療是臨床重大難題，手術治療雖為早期HCC患者最佳治療方式，但是仍有50%的患者會在術后2年內復發，且多數患者確診HCC時為進展期，已失去手術機會[3]。血管介入治療因具有微創、精準以及并發癥少等優勢，已成為進展期HCC的重要治療方式，可顯著提高患者生存率，延長生存期。本文將針對HCC血管介入治療臨床研究新認知作綜合介紹。

1 HCC血管介入治療原理

HCC血管介入治療是指通過肝臟血管系統對腫瘤組織進行藥物灌注化療或者供血血管栓塞等治療，包括經肝動脈化療栓塞術(TACE)以及肝動脈灌注化療(HAIC)等。HCC血管介入治療依賴于肝臟特殊血供特點，肝臟具有肝動脈和門靜脈雙重血供，正常肝臟主要由門靜脈供血(占比約75%)，而肝癌組織主要由肝動脈供血(占比約90%)，因此，選擇性栓塞阻斷肝癌組織供血動脈，引起肝癌組織壞死，同時局部灌注高濃度化療藥物殺傷殘存肝癌細胞，可以達到精準靶向殺傷肝癌細胞的目的，而對門靜脈血供支持的正常肝細胞功能影響較小[4]。該原理為HCC血管介入治療提供理論基礎，近年來的臨床研究也證實血管介入治療是進展期HCC患者安全有效的治療方式，已成為不能手術切除HCC患者首選治療方式。本文將闡述TACE、HAIC等治療方式臨床研究的最新進展。

2 TACE在HCC治療中的最新進展

TACE是中晚期HCC首選治療方式，和常規支持治療相比，TACE顯著延長中晚期HCC患者平均生存期(28.6個月 vs 17.9個月,P=0.009)[5]，顯著提高HCC患者1年生存率(57% vs 32%,P=0.002)[6]。近年來研究發現優化TACE方案可能進一步提高TACE療效，同時TACE對于不能手術的早期HCC以及預防HCC術后復發皆有重要價值，TACE療效評估模型有利于選擇合適HCC治療人群以及評估患者是否需要繼續TACE治療。

2.1 不同TACE治療方式的比較 TACE包括以碘油栓塞為基礎(conventional TACE, c-TACE)、以載藥微球為媒介(drug-eluting beads using TACE, DEB-TACE)、借助球囊阻塞(balloon-occluded TACE, B-TACE)等多種治療方式。DEB-TACE因具有持續釋放化療藥物的特征，一度被認為優于c-TACE，但是諸多臨床研究[7-8]已證實，在腫瘤緩解率、疾病進展時間、生存率等方面，DEB-TACE和c-TACE相比無明顯差異，需要更多高質量臨床研究進一步比較二者療效。

B-TACE是指利用球囊將腫瘤供血動脈閉塞，并借助球囊導管輸注碘油-化療藥物乳劑和明膠海綿等，有利于碘油-化療藥物乳劑在腫瘤組織中聚集。有研究[9]報道B-TACE的治療效果優于c-TACE。然而，上述研究皆為回顧性分析且樣本量小，需設計高質量前瞻性隨機對照研究進一步比較B-TACE和DEB-TACE/c-TACE的療效。

2.2 TACE對早期HCC治療及術后預防HCC復發具有重要價值 根據我國原發性肝癌診療規范[10]建議，TACE適用于Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期等中晚期肝癌，但是仍有早期肝癌患者因高齡等原因不能耐受外科手術，此類人群亦可選擇TACE治療。研究[11]發現TACE治療早期HCC 1年、2年、3年生存率分別為90.9%、86.1%和80.5%，表明TACE也是早期HCC患者的有效治療方式。TACE也是肝移植患者等待肝源期間的重要輔助治療手段，延緩疾病進展，為肝移植創造條件，甚至有些不滿足肝移植條件的患者，亦可通過TACE實現肝癌降期達到肝移植標準，增加肝移植手術轉化率[12]。此外，c-TACE已被證明可以減少肝移植術后HCC的復發，提高移植后的總生存率[13]。同樣，TACE也可顯著降低肝癌組織手術切除后患者的HCC復發率，改善無復發生存期和總生存期，且手術耐受性良好[14-15]。上述研究提示TACE適應證可根據患者實際情況進行適當拓寬，使更多患者受益，也需要更多高質量臨床研究提供理論支持。

2.3 TACE聯合門靜脈栓塞(portal vein embolization, PVE)治療晚期HCC 肝癌組織也有部分血供來源于門靜脈，TACE阻斷肝動脈血供后門靜脈可能代償增加腫瘤組織供血，這也是單純TACE難以根治腫瘤的重要原因之一。由于PVE是肝癌切除術前增加殘余肝臟體積和功能的重要技術，并被廣泛應用[16]，因此，有研究[17-18]即探討TACE聯合PVE治療HCC臨床療效，結果顯示“TACE+PVE”能更好地阻斷肝癌組織血供，減少復發，延長患者生存期，并且PVE能導致正常側肝葉代償增生，而被栓塞含有肝癌組織的肝葉萎縮，顯著提高HCC手術切除的成功率。因此，TACE聯合PVE也是改善晚期HCC預后的重要方式。

2.4 如何評估TACE療效 TACE常需要多次序慣性治療，患者何時需要繼續或終止治療是臨床重要問題，需要更加客觀的指標評估TACE療效以及肝功能情況，并以此為據決定是否繼續或停止TACE治療。研究表明ART評分(assessment for retreatment with TACE, ART)以及ABCR評分(AFP, BCLC, Child-Pugh, and Response)可能有助于評估哪些患者能從再次接受TACE治療中獲益。ART評分主要根據前一次TACE治療后是否出現血清AST升高超過25%，Child-Pugh評分升高以及是否有影像學腫瘤反應進行評分(0～8分)，當ART評分≥2.5時提示再次進行TACE治療可能不會獲益[19]。ABCR評分包括基線AFP≥200 ng/ml、基線BCLC分期、Child-Pugh評分增加達到或超過2分、影像學腫瘤反應等。ABCR評分≥4表明患者可能不會從進一步的TACE治療中獲益[20]。

雖然ART評分和ABCR評分易于計算并有助于預測治療反應，但它們的預測價值尚未得到很好的驗證。有研究[19-20]顯示ART評分不能預測反復接受TACE的患者的總生存率，ABCR評分和ART評分對預后評估不足以指導后續TACE決策[20]。因此，臨床醫生應該在仔細評估單個患者的各種臨床特征后作出臨床決定，而不是完全依賴這些評分系統。

3 經肝動脈放療栓塞術(transarterial radioembolization, TARE)

TARE通常指選擇性經肝動脈注射放射性核素釔90(yttrium-90，90Y)治療肝癌。90Y以塑料微球和玻璃微球的形式被存儲和使用，2002年美國食品藥品監督管理局批準90Y塑料微球用于臨床治療結腸癌肝轉移，2004年Salem等[21]研究證實90Y玻璃微球在合并門靜脈癌栓HCC患者中的安全性。多項研究已經證實TARE可以縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，增加殘余肝體積，提高肝移植轉化率[22]。SARAH研究[23]比較了TARE和索拉非尼在HCC治療中的作用，結果顯示二者生存期無明顯差異，但是TARE副作用更小，影像學腫瘤緩解率更高。也有研究[24]比較了TACE和TARE治療HCC效果，結果表明接受TARE的患者，盡管生存率沒有差異，但其中位疾病進展時間明顯更長(26個月vs 6.8個月)。2018年一項1000例隨訪時間超過15年的HCC90Y治療隊列數據[25]結果顯示肝動脈90Y放療栓塞可延長不同分期HCC患者生存期(8～47.3個月)；與TACE相比，90Y放療栓塞所需治療次數更少，患者生活質量更高，疾病進展時間更長；并推薦90Y作為不可切除HCC一線治療方案。因此，TARE在HCC治療領域具有很好的應用前景。

4 HAIC在HCC治療中的應用

4.1 HAIC發展歷史 HAIC是指通過右側股動脈(或其他動脈如橈動脈、鎖骨下動脈等)穿刺，并選擇性地將導管置入腫瘤供血肝動脈，持續性泵入藥物進行灌注化療。HAIC應用距今已有近60年歷史，但是早期因為阿霉素等藥物療效不佳，HAIC逐漸被放棄。2002年，日本學者[26]發現順鉑聯合5-氟尿嘧啶(5-FU)的HAIC方案治療HCC合并門靜脈癌栓患者客觀緩解率(ORR)達48%，該方案在日本也被推薦為HCC合并門靜脈癌栓的標準治療方案[27]，HAIC又再次成為晚期HCC治療的可靠選擇，但是該方案療效差異較大，且相關研究樣本量較小，提示優化化療方案將繼續改善HAIC治療效果。

4.2 FOLFOX-HAIC方案為晚期HCC治療帶來新曙光 近年來的研究結果顯示FOLFOX-HAIC方案在晚期HCC治療方面具有一定優勢。一項前瞻性多中心臨床研究[28]納入49例晚期HCC患者行FOLFOX-HAIC治療，結果顯示ORR達40.8%，6個月和12個月生存期分別達71.4%和55.1%,且藥物毒副作用小、可控，初步揭示該方案的重要價值。另一項回顧性臨床研究[29]納入412例患者比較FOLFOX-HAIC和索拉非尼兩種方案在晚期HCC中的療效，結果顯示FOLFOX-HAIC方案獲得更長的疾病無進展生存期(7.4個月 vs 3.6個月,P<0.001)和總生存期(14.5個月 vs 7.0個月,P<0.001)，該結果表明FOLFOX-HAIC對晚期HCC治療效果優于索拉非尼。不僅如此，也有研究[30]比較FOLFOX-HAIC和TACE對晚期HCC的治療效果，結果顯示FOLFOX-HAIC方案在緩解率(52.6% vs 9.8%,P<0.001)、疾病控制率(83.8% vs 52.5%,P=0.004)、手術轉化率(26% vs 7%,P=0.033)等方面同樣優于TACE，且副作用發生率更低。以上研究提示FOLFOX-HAIC有望成為晚期HCC一線治療方案。

化療藥物、靶向藥物以及免疫治療藥物等聯合應用是HCC治療的重要策略。與單純索拉非尼治療相比，FOLFOX-HAIC和索拉非尼聯合治療能顯著延長HCC合并門靜脈癌栓患者總體生存時間(13.37個月 vs 7.13個月,P<0.001)，提高ORR(40.8% vs 2.46%,P<0.001)以及手術轉化率(12.8% vs 0.8%,P<0.01)[31]。也有研究[32]發現FOLFOX-HAIC與PD-1抑制劑/侖伐替尼等聯合能夠提高患者治療效應和生存獲益。

4.3 HAIC治療效果評估具有重要價值 HAIC治療包含動脈置管等有創操作，且往往需要多次置管治療，存在置管出血、感染等風險，同時，雖然HAIC治療有效率達30%～40%，然而也有大量患者對HAIC無反應，且預后較差。因此評估HAIC是否有效、是否繼續進行HAIC治療具有重要價值。有研究[33]利用Child-Pugh評分、AFP及脫-γ-羧基凝血酶原(又稱異常凝血酶原)等指標構建ACTH評分(assessment for continuous treatment with HAIC)模型預測HAIC療效，結果顯示ACTH評分為0、1、2、3分對應的中位生存期分別為21.7、14.4、9.5、3.8個月，ACTH評分分值越低，繼續行HAIC治療預后越好。臨床需要更加完善的評價體系應用于HAIC療效判斷，指導HAIC的臨床應用。

綜上所述，雖然現有證據提示HAIC能延長HCC患者的生存時間、改善預后，有望成為晚期HCC患者一線治療方案，但仍缺乏大型隨機對照試驗提供強有力的證據支持，同時，HAIC合適人群的選擇以及療效評估也需要更多高質量研究進行探索。

5 展望

隨著技術的進步，血管介入治療方式為HCC治療帶來了新曙光，但由于HCC生物學特性復雜、血供特點特殊，且對其認識仍存在局限性。目前TACE等治療后肝癌轉移、復發率仍較高，對患者生存率造成嚴重影響。進一步改良TACE藥物、材料、手術方式可能會提高TACE治療效果，減少不良反應。FOLFOX-HAIC方案有望成為晚期HCC一線治療，但是，仍需高質量臨床研究證實其在HCC中的確切治療作用，化療藥物選擇以及如何減輕置管帶來的影響均值得進一步研究。血管介入治療聯合靶向藥物及免疫抑制劑(PD-1)等將為HCC治療提供更多選擇。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：文良志負責論文撰寫；肖瀟、顏綦先負責TACE及HAIC方面內容審核；王軍負責內容總體指導和論文修改。