抗腫瘤創新藥臨床試驗設計的一般路徑

王妙新

江蘇奧賽康藥業有限公司 藥物研究院臨床研究中心，南京211112

在人類與疾病的抗爭中，新藥的連續開發為人類戰勝/控制疾病、保護人體健康提供了強有力的手段。然而，一個新藥的上市，均需進行臨床試驗，通過科學嚴密的試驗設計，驗證新藥的有效性和安全性。在臨床試驗方案設計時，保護受試者的權益和安全[1]是一前提條件，不能因為受試者參加試驗而影響對其疾病的治療。新藥臨床試驗必須獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的批準[2]、通過倫理審查，同時還需要遵守《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》（國令第717 號）、符合“中國人類遺傳資源采集審批行政許可事項服務指南”的要求。

放眼全球，抗腫瘤藥物是當前熱門的新藥開發領域，從PD-1/PD-L1，到眼下的CLDN18.2，各靶點新藥不斷涌現。目前，國內開發的抗腫瘤新藥，幾乎在國外都能找到同靶點的藥物正在開展臨床試驗，雖然化合物結構有所不同，導致有效性和安全性方面存在差異，但有國外同類藥物的前期臨床試驗的信息可供參考，為開展新藥研發提供了很大幫助。

通過對抗腫瘤創新藥Ⅰ～Ⅲ期臨床研究各個環節抉擇點的分析，結合當前的指導原則、法規和以往的案例，現對臨床試驗設計路徑的關注點進行粗淺的分析和探討。

1 Ⅰ期臨床試驗

1.1 單藥試驗

新開發的藥物自首次進入人體試驗，即開始了Ⅰ期臨床試驗。Ⅰ期臨床試驗主要是為了對新藥的人體藥代動力學和耐受性進行初步研究，以此來確定劑量限制性毒性（DLT），最大耐受劑量（MTD），并推薦下一步研究的給藥方案[3]。與其他藥物不同的是，抗腫瘤藥物在此階段獲得劑量限制性毒性（Dose Limited Toxicity，DLT）和最大耐受劑量（Maximal Tolerated Dose，MTD）的同時，一般還會進行抗腫瘤活性的觀察。通常DLT 觀察時間為一個完整的治療周期，當前絕大部分抗腫瘤藥物的一個完整的治療周期為21 天。抗腫瘤活性的觀察時間一般是2 個周期（42 天）。具體須根據藥物的特性決定，例如，PD-1 的中位起效時間是84 天，這時，抗腫瘤活性的觀察時間就應該是84 天。這個階段，非細胞毒性和非強免疫調節劑的藥物，單次給藥可以選擇在健康人群中進行，連續給藥考慮要進行抗腫瘤活性觀察，在擬定的目標人群中進行。擬定的目標人群一般根據動物模型選擇，參考國外同靶點藥物選擇目標人群，也是一種方法。具體可通過與國外同靶點藥物化合物的結構、體外試驗結果、非臨床研究試驗結果的分析，獲得相關參考信息。對于全新靶點的藥物，外部參考信息相對有限，只能通過開展充分的臨床前的研究，獲得支撐Ⅰ期臨床試驗設計所需要的相關數據。此階段有采用滴定劑量遞增的，也有采用經典3+3 進行劑量遞增的，各有利弊。劑量滴定快速，但風險也大；3+3 相對較慢，但是穩健。在有一定數據支撐的情況下，低劑量組采用劑量滴定，正常情況下，可以減少劑量爬坡試驗的時間。此階段，宜關注受試人群的選擇，雖然此階段可不限瘤種進行劑量遞增，但還是要結合藥物抗腫瘤作用機制及模型，盡量安排可能受益的受試者參加試驗。另外，出于療效觀察的考慮，也宜選擇擬定的目標人群。有多個擬定適應癥時，宜選擇發病率高的目標人群率先開發。爬坡試驗的起始劑量根據非臨床研究試驗結果，同時，參考國內外同靶點藥物的臨床試驗結果進行確定。劑量遞增試驗一般設5 個左右劑量組，沒有固定的規定，以盡量減少患者暴露于過低的無效劑量或高的毒性劑量為準。在爬坡試驗過程中，宜結合前期試驗的藥代動力學參數及其與藥效/毒性間的關系，適時調整劑量爬坡方案[3]。

由于3+3 樣本量太少，不足已選擇一個比較合適的治療劑量，雖然有選擇最高耐受劑量作為推薦劑量開展Ⅱ期臨床研究。但一般申辦方還是想通過選擇2～3 個劑量組進行樣本量擴增試驗，一為豐富PK 數據，二也是為了進一步觀察療效和不良反應，用于選擇一個比較合理的劑量進行Ⅱ期試驗。一般每組20～30 例，也可采用Simon 二階段設計中第一階段的樣本量作為擴組的樣本量。此階段有人稱之為Ⅰb 期，也有人稱之為Ⅱa 期，研究的內容基本一致。此時，適應癥的選擇至關重要，由于病患資源是有限的，若國內有競爭產品時，選擇差異化的開發策略，還是與競爭對手爭奪病源，各企業需根據自身的實際情況作出決定。初創型企業宜求穩，大企業一般會追求大市場，具體情況需根據產品的特點、產品在細分治療領域的市場定位、臨床開發團隊的整體實力、專家資源等多方面因素，權衡決定。此階段臨床試驗的主要療效觀察指標一般選擇ORR。

1.2 與其他治療方案聯合試驗[4]

在單藥與其他上市藥物聯合開展劑量遞增試驗時，要考慮藥物間的相互作用，要有模型支撐或有國內外同靶點藥物前期臨床數據作為參考。為了減少試錯的機會，提高成功率，一般聯合用藥方案參考國內外相同的聯合方案進行爬坡試驗。

宜采用循序漸進的方式，優先與NCCN 指南推薦的標準治療方案進行聯合，再考慮與未上市藥物進行聯合。開展2 個未上市藥物聯合爬坡。由于未知因素相對較多，臨床數據相對較少，與標準治療方案聯合爬坡相比，試驗設計相對復雜，風險相對較大。從受試者的角度考慮，可能也更易接受與標準治療方案的聯合，入組可能也相對容易些。同“1.1”項，主要療效觀察指標一般選擇ORR。

基于國內外同靶點藥物前期臨床試驗結果提示，單藥抗腫瘤活性不理想，與其他治療方案聯合協同作用顯著的新藥，宜盡早推進聯合方案的開發。

2 Ⅱ期臨床試驗

2.1 單藥試驗

隨著國內新藥審評審批制度的改革，為了盡快解決患者用藥的可及性，滿足下列條件之一就可有條件批準生產上市[5]：①與現有治療手段相比，對疾病的預后有明顯改善作用；②用于對現有治療手段不耐受或無療效的患者，可取得明顯療效；③可以與現有治療手段不能聯用的其他關鍵藥物或治療方式有效地聯用，并取得明顯療效；④療效與現有治療手段相當，但可通過避免現有療法的嚴重不良反應，或明顯降低有害的藥物相互作用，顯著改善患者的依從性；⑤可以用于應對新出現或預期會發生的公共衛生需求。比如，上海君實和蘇州信達等企業研發的PD-1，就是在完成Ⅱ期臨床試驗后，獲準有條件批準生產上市。所以，對于前期臨床試驗數據顯示療效顯著的新藥，一般都會在開展Ⅱ期臨床試驗前與CDE 溝通，申請在Ⅱ期臨床試驗結果達到預期目標后有條件批準生產上市。此時，需要提供一定數量病例的安全性數據。所以，確定首先上市的適應癥尤其重要。這取決于產品的特性和公司的戰略決策。比如，PD-1 用于治療惡性黑色素瘤，當時國內的主要藥物是達卡巴嗪，ORR 在5%左右，而PD-1 的ORR 在20%左右，容易取得突破。另外，惡性黑色素瘤的市場相對較小，大公司一般不會把主要精力放在上面，競爭相對較小，相對容易獲得成功。

若國內外同靶點藥物提示有多個適應癥可能有效（根據其Ⅱ期臨床結果，已有條件獲批上市），宜同時開展。如此，可為多個適應癥提前有條件獲批上市提供滿足審評要求的安全性數據[5]。在國內外同靶點藥物明確適應癥的情況下，選擇多個適應癥的成功率要比選擇一個適應癥的成功率要大得多。此階段臨床試驗的樣本量一定要符合統計學的要求。

試驗設計可選擇隨機對照，也可選擇單臂。一般情況，由于納入的受試者均為無標準治療方案、NCCN 指南推薦參加臨床試驗的晚期腫瘤患者，采用單臂試驗設計，主要療效指標一般選擇ORR，以不接受治療患者的ORR 為5%進行單臂試驗的樣本量估算。由于PFS、OS 在單臂試驗中難以解釋受試者的獲益情況，若療效指標采用BFS、OS 等以時間為終點的指標，須采用隨機對照設計[6]。可采用安慰劑隨機對照優效臨床試驗設計；也可采用NCCN指南推薦的治療方案為對照，采用非劣或優效臨床試驗設計，究竟采用非劣還是優效臨床試驗設計，取決于申辦者對新藥治療效果的信心。采用陽性對照試驗設計，有助于試驗藥物的早期市場定位。當主要療效終點指標選擇ORR 時，一般不采用安慰劑隨機對照設計，這主要有鑒于安慰劑組只接受了BSC，沒有試驗組患者享有的潛在的臨床獲益。當有同靶點藥物上市時，與同靶點藥物進行頭對頭比較，盡早獲得兩者有效性和安全性信息，有助于申辦者制定/調整新藥臨床研究和市場開發的策略。

完成臨床試驗所需樣本量，單臂<安慰劑對照<陽性藥物對照。試驗進度和費用支出也大致如此。在實際操作中以單臂試驗居多，主要療效指標一般選擇ORR。若同靶點藥物采用PFS 等指標，則宜與同靶點藥物一致，間接驗證藥物的有效性（采用PFS時可同時獲得ORR，區別在于兩個療效指標進行樣本量估算時，大多數情況下完成試驗所需的病例數是不一樣的）。如果擬開發適應癥和同靶點藥物的獲批適應癥并不一樣，選擇同靶點藥物進行對照，將無法對試驗結果的有效性進行解讀。對照試驗盡量采用盲法試驗設計。樣本量符合統計學要求。

2.2 與其他治療方案聯合

宜采用隨機對照方法，盡量采用盲法試驗設計。同靶點藥物未上市前，通過試驗藥+標準治療方案優于標準治療方案的試驗設計，證明其協同作用。當該聯合方案療效遠高于標準治療的效果時，治療取得顯著性突破，可以嘗試爭取有條件批準上市[5]。

在同靶點藥物已經先行上市的情況下，可以采用試驗藥+標準治療方案優于標準治療方案，證明其協同作用。也可采用試驗藥+標準治療方案非劣于同靶點上市藥物+標準治療方案的試驗設計。這種頭對頭的試驗設計，更容易被研究者和患者所接受。因為該非劣效臨床試驗設計既回答了聯合優于標準治療（上市的同靶點藥物已經證明），在此基礎上，又回答了試驗藥與已上市的同靶點藥物與標準治療方案聯用療效相當，若得到優于同靶點上市藥物+標準治療的結果，更能增加新藥上市的優勢。當然，頭對頭試驗設計的臨床研究成本較高；但受試者納入試驗會容易很多，而且將來的銷售成本也會降低。對于2 個未上市藥物的聯用及其與標準治療方案的聯用，原理則相同。

3 Ⅲ期臨床試驗

3.1 單藥試驗

Ⅲ期臨床試驗為確證性研究，通過大樣本、隨機、對照研究設計，確證藥物在特定的目標人群中的療效和安全性，評價腫瘤受試者的臨床獲益情況。此階段臨床試驗主要療效觀察的金指標是OS，也可選擇PFS 作為替代終點指標。一般參照國外同靶點藥物臨床試驗中選擇的主要療效觀察指標，當采用替代終點指標時，應事先與CDE 進行溝通并達成共識。此階段的臨床研究一般均采用隨機平行對照試驗，由于納入的受試者均為無標準治療方案的晚期腫瘤患者，可采用安慰劑平行對照、優效臨床試驗設計，驗證其安全性和有效性。保護受試者的權益和安全是第一位的，不能讓有標準治療方案的患者納入臨床試驗。此階段樣本量應符合統計學要求。臨床試驗中期分析發現取得明顯療效，也可提前申請上市[5]。

雖然，越來越多的臨床試驗將PFS 作為OS 的替代終點指標，但作為反映患者真實受益的OS，依舊是評價抗腫瘤治療效果的金標準。如FLAURA 研究（NCT02296125）是一項國際多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床研究，旨在評估奧西替尼單藥或標準EGFRTKIs 一線治療EGFR 敏感突變陽性晚期NSCLC 患者的有效性和安全性[7]。FLAURA 研究達到主要終點，PFS 顯著延長了8.7 個月（18.9 個月vs 10.2 個月，HR=0.46）。美國FDA 基于此結果，批準其一線治療適應癥，但仍需OS 來證明受試者的最終受益結果。令人鼓舞的是，奧西替尼一線治療與吉非替尼或厄洛替尼相比，OS 的改善具有統計學顯著性和臨床意義[8]。在《2020 年中國CSCO 非小細胞肺癌診療指南》中也將其作為EGFR 突變陽性晚期NSCLC 患者一線治療的Ⅰ級推薦方案（IA 類證據）。此為同靶點藥物采用PFS 作為替代終點提供了有力支持。

3.2 與其他治療方案聯合

由于一線患者的生存期相對較長，一般選擇PFS，OS 當然是金指標。試驗設計一般同Ⅱ期，試驗藥+標準治療方案與標準治療方案隨機平行對照、優效臨床試驗設計。在同靶點藥物已經先行上市的情況下，宜采用試驗藥+標準治療方案與同靶點上市藥物+標準治療方案隨機平行對照、非劣效臨床試驗設計。兩者差異同“2.2”項，只是隨著樣本量的增加更為明顯。若Ⅱ期臨床試驗采用試驗藥+標準治療方案與標準治療方案隨機平行對照，Ⅲ期臨床試驗采用試驗藥+標準治療方案與同靶點上市藥物+標準治療方案隨機平行對照，進行頭對頭比較，從優對比更加完美。

4 其他臨床試驗設計

隨著抗腫瘤藥物研發的快速發展，一些新穎的試驗設計得以合理應用，包括適應性無縫劑量選擇的設計、兩階段適應性設計、富集設計和主方案設計等[6]。各有其特點，雖然這些試驗設計有其獨特優勢，但在設計、實施和分析時相對復雜。經過適用性、合理性、完整性和可行性等綜合考慮，如果評估后沒有體現出太多的優勢，建議謹慎考慮采用。經典的優點是方法成熟、相對簡單。在臨床試驗實際運營時，基本上不再有嚴格意義上的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ界限，根據各品種的特點和試驗的結果，經常會增補一些前期試驗的數據。另外，如前所述，現在的Ⅰb 期臨床試驗和Ⅱa 只是叫法不同而已，幾無實質區別。

5 討論

抗腫瘤創新藥臨床試驗路徑設計要目標明確、單一。要結合企業的具體情況和產品的特點進行系統、全面策劃。開發路徑一經確定，就要貫穿于整個臨床研究項目開發的全過程，慎重變更。

臨床試驗方案設計盡量簡單，便于執行。一個試驗宜解決說明一個問題。試驗目的一定要明確，試驗方案為這一個目的而展開。制訂方案時一定要慎之又慎。尤其是Ⅱ～Ⅲ臨床試驗方案，一經制訂，盡可能不做大的變動，否則，會嚴重影響臨床研究的整個進程。

注冊臨床試驗與科研不同，有其特殊性。需要符合注冊法規、倫理和GCP 的要求，要把保障受試者權益放在第一位。通過一個試驗想要得到多個結果或什么都想達到，最后得到的結果可能都不完美。方案復雜、操作性差、受試者依從性差，還可能不被倫理委員會接受。

Ⅰ/Ⅱ聯合設計與Ⅰ期和Ⅱ期分開設計相比，少過一次倫理、合同和遺傳辦公室審批，時間和費用均可節省。而方案設計就顯得復雜，若不更新方案版本，對后續參加試驗的單位來講，僅閱讀原來的方案，由于很多信息未知，研究者在試驗操作時就會感到心中沒底。從實際操作層面而言，當Ⅰ期臨床試驗開展到一定階段，獲得了一定數量的臨床試驗數據，適時啟動Ⅱ期臨床試驗，打好時間差，兩種方法在時間和費用方面相差無幾，但方案相對簡單明了。對有些研究單位而言，在沒有獲得Ⅰ期臨床試驗信息的情況下不愿參加Ⅱ期臨床試驗也是可以理解的。試驗過程中要與CDE 進行及時、充分溝通交流，以便提高新藥研發效率。

設計方法多種多樣，要根據產品的特點、市場定位、企業具體情況、投資方的意愿、同靶點藥物國內是否上市等多方面因素，來設計抗腫瘤創新藥臨床試驗路徑。