2型糖尿病肌少癥中西醫結合研究進展*

牛紅娟，左祥宇，龐宗然

（中央民族大學藥學院，民族醫藥教育部重點實驗室，北京 100081）

糖尿病是一組以高血糖為典型臨床特征的慢性代謝性疾病。流行病學數據顯示，中國目前約有1．164億糖尿病患者，居世界首位。同時也是老年糖尿病患者最多的國家，人數已達3 550萬，主要為2型糖尿病（T2DM）[1]。肌少癥是一種與增齡相關，以肌肉質量降低，力量和功能逐漸喪失為臨床表現的疾病。衰老相關的肌少癥使老年人虛弱、跌倒、殘疾、住院及死亡風險增加，嚴重降低了老年人生活質量，在一定程度上加重了醫療及社會負擔[2-3]。目前，全球肌少癥患病人數約5千萬[4]。肌肉衰減常與T2DM并存，且隨著年齡增長，兩者患病率均呈顯著上升趨勢[5]。T2DM對骨骼肌退行性病變具有加劇作用，研究認為肌少癥可作為糖尿病又一慢性并發癥[6]。文章綜述了近年來中西醫對糖尿病肌少癥的研究，以期對疾病有進一步認識。

1 肌少癥的現代醫學認識

1.1 肌少癥的定義與診斷 1989年美國學者Irwin Rosenberg首次將與增齡相關的“骨骼肌質量與功能喪失”命名為肌少癥[7]。2011年國際肌少癥工作組定義為：與增齡相關的進行性、全身肌量減少和/或肌強度下降或肌肉生理功能減退的疾病[8]。肌少癥包括肌肉質量、強度與功能3個方面損害。

由于飲食、環境、體型特征及種族的差異，目前國際上各地區肌少癥工作組形成了各自本土化的肌少癥共識，但尚無統一的診斷標準。1998年Baumgartner等[9]發表了最早的診斷標準，即根據四肢骨骼肌量指數評價肌少癥，但僅限于肌肉質量減少程度的評估。后續制定的歐洲老年骨骼肌減少癥工作組（EWGSOP）、肌少癥亞洲工作組（AWGS）及美國國家衛生研究院診斷共識，逐步增加了肌肉力量及功能的診斷項目，并為診斷變量指定了分界點，完善了內容。2019年EWGSOP強調將肌肉力量作為肌少癥的第1個組成部分[10]，突出了肌力在肌少癥診斷中的重要性。目前中國使用的是AWGS制定的診斷標準[11]：1）應用雙能X射線吸收法（男性＜7．0 kg/m2，女性＜5．4 kg/m2）或生物電阻抗法（男性＜7．0 kg/m2，女性＜5．7 kg/m2） 測定四肢骨骼肌質量指數。2）使用握力測定肌肉力量：男性＜26 kg，女性＜18 kg。3）用步速測定身體活動能力，6 min步行試驗步速＜0．8 m/s。符合 1）且滿足 2）和/或 3）可診斷為肌少癥。

1.2 肌少癥的疾病特征 隨著年齡增長，機體衰老將導致身體成分變化，如肌肉量加速丟失，脂肪量及體脂率增加[12]，表明機體肌肉和脂肪比例出現變化。通過分別對比肌少癥患者和健康受試者脂肪與肌肉的質量，發現患者各部位脂肪與全身各成分總和比例、軀干脂肪占全身脂肪比例、軀干脂肪與四肢肌肉比例均高于健康受試者[13]。以上成分比例改變，說明肌少癥狀態下脂肪成分增加，主要表現為軀干部位的脂肪堆積即中心性肥胖。肌少癥表現出脂肪的增加與肌肉的萎縮，從而導致脂肪/肌肉比例升高。

身體成分改變可能與骨骼肌中衛星細胞本身多功能分化特性有關。衛星細胞是組織特異性干細胞，在不同誘導條件下，可分化為肌肉或脂肪細胞[14]，其脂肪分化功能與骨骼肌Ⅰ型類肌纖維呈正相關。也有研究表明肌肉與脂肪的增減變化可能歸因于肌肉代謝改變及胰島素抵抗（IR）[15]。糖尿病狀態下骨骼肌中microRNA-106表達量增加，自噬水平下降，骨骼肌中脂肪沉積加劇，肌肉出現萎縮[16]，說明糖尿病是身體成分變化的一個刺激因素。

1.3 糖尿病與肌少癥的關聯 肌肉質量、功能和形態的改變與年齡密切相關。生理狀態下，肌肉丟失速度隨年齡增加而逐漸加劇。肌肉質量下降最早源于成年人早期，以2型肌纖維萎縮為起始，持續一生。而肌肉功能下降可能從35歲開始，50歲后開始加速，每10年下降約10%[17]。肌纖維數量隨年齡增長而減少，同時肌肉橫截面積也縮小了25%～35%[18]。此外，骨骼肌形態的變化還包括組織中衛星細胞數量減少，肌肉與肌腱連接減弱[19]，所有改變都會對骨骼肌功能及受損后的再生能力產生影響。

肌少癥與糖代謝不良具有一定相關性[20-21]。研究表明肌量降低是誘發糖尿病的早期影響因素，或為疾病發生的預測因子[22-24]。而IR也可能是骨骼肌健康受損的一個預測因素[25]。因此，骨骼肌損害與糖尿病之間存在雙向關聯。糖尿病通過誘導肌量損失，肌力下降，活動能力減弱及肌纖維類型改變等途徑誘發或加重骨骼肌退行性病變，其可被視為糖尿病的并發癥。糖尿病患者肌量減少與病程長短和糖化血紅蛋白呈現正相關[26]。長期血糖控制不佳則肌少癥發生率越高。

肌少癥發生發展與年齡、糖尿病兩個因素均呈相關性。研究表明無論是1型糖尿病（T1DM）嚙齒類動物還是年輕人，其骨骼肌表現出與老年骨骼肌一致的衛星細胞含量顯著降低，且均先于其他并發癥出現[27-29]。臨床上，在高血糖青少年患者和40～49歲年齡段的T1DM患者中均能觀察到肌肉質量損失[30-31]。細胞水平上，兩種情況線粒體的結構和代謝改變有相似之處，即氧化能力降低[32]。中年和75歲以上新發T2DM患者中，腹部肥胖與肌肉衰減更常見。此外，老年骨骼肌質量較中年明顯降低，肌肉減少與糖尿病的關聯更為顯著[33]，可能是由于老年患者具有更高IR和相對保留的β-細胞功能。對于骨骼肌的損害，血糖相較于年齡可能是更為決定性的影響因素。

1.4 糖尿病肌少癥的病理機制 目前研究認為肌少癥與表觀遺傳、激素、營養及代謝變化等因素相關。潛在的生物標志物可能包括肌肉蛋白穩態、炎癥介導通路、胰島素、氧化應激相關因子[34]。但糖尿病相關肌少癥的發病機制尚未得以闡明，骨骼肌作為機體最大的胰島素靶器官，肌肉蛋白穩態可能是疾病發生最直接且最關鍵的病機。

胰島素通過調控氨基酸轉運，可促進蛋白質合成并抑制蛋白質分解，調節肌肉蛋白質平衡[35-36]。而IR可降低餐后骨骼肌內蛋白質的合成[37]，還可通過抑制胰島素樣生長因子1（IGF-1）作用，使調控合成代謝的關鍵信號轉導通路系統中的調控因子磷脂酰肌醇3蛋白激酶功能降低，從而導致合成減少。泛素-蛋白酶體依賴性途徑是細胞內最主要的蛋白降解系統，在其介導的骨骼肌蛋白質分解代謝過程中，與IR密切相關的叉頭框蛋白（FoxOs）轉錄因子家族發揮了重要的調節作用。FoxO1和FoxO3在肌萎縮時被激活，通過激活泛素連接酶肌肉萎縮盒F蛋白（MAFbx/Atrogin-1）的表達，從而導致骨骼肌蛋白丟失[38-39]，而IGF-1可以通過抑制Akt/FoxO信號通路，可阻止肌肉環狀指蛋白1和MAFbx/Atrogin-1的轉錄上調，從而抑制骨骼肌萎縮。IR通過影響肌肉蛋白質合成與分解代謝途徑中的信號通路，使蛋白質調節穩態系統失衡，從而加劇骨骼肌丟失。

1.5 糖尿病肌少癥的西醫治療 現代醫學對疾病的治療策略主要包括藥物治療，飲食支持與運動療法，有待于系統的開展研究。

目前國內外尚無理想的治療肌少癥的藥物。降糖藥在一定程度上對肌肉狀態具有影響。胰島素可以促進肌肉細胞對血液中葡萄糖的吸收，促進蛋白質的合成，增加肌肉質量[40]。同樣，胰島素增敏劑，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑也被證明對糖尿病患者的肌肉含量具有改善作用[41]。然而，二甲雙胍會同時降低體質量和肌肉質量，增加肌少癥患病可能性。格列本脲與格列奈類中的瑞格列奈等胰島素促泌劑可大大增加肌肉萎縮風險[42]。關于降糖藥對防治老年糖尿病肌少癥發生的有效性及安全性研究仍處于初步探索階段，需要進一步開展。除降糖藥外，還出現了干細胞治療[43]，益生菌制劑[44]等新興的治療方法。

營養攝入不足是肌少癥的主要危險因素。氨基酸尤其是支鏈氨基酸，對于胰島素促進肌肉蛋白質合成具有直接作用。亮氨酸與纈氨酸等支鏈氨基酸不僅可以作為骨骼肌蛋白質合成的原料，在信號傳導和基因轉錄調控中可發揮細胞信號分子的作用[45]，影響合成代謝。同時，對于胰島素敏感性及T2DM具有重要作用[46]。補充氨基酸可作為一種有效的治療方法。此外，適量維生素D的補充對老年人肌纖維萎縮，肌力下降具有改善作用，可減少跌倒風險。

運動對于糖尿病和肌少癥管理具有重要作用。合適的抗阻訓練結合有氧運動會增加胰島素敏感性，有效控制血糖和體質量。同時可延緩肌肉量丟失，減少活動障礙的發生。

2 肌少癥的中醫學認識

2.1 脾與糖尿病肌少癥 中醫并無肌少癥病名。根據患者臨床癥狀表現，認為其應歸屬于中醫“痿證”范疇。清代醫家言：“肉是人身之陰質，脾為太陰，主化水谷以生肌肉。”表明肌肉生理病理的改變與脾臟密切相關。

“脾主肌肉”是中醫整體觀念的重要內容。《四圣心源》言：“肌肉者，脾土之所生也，脾氣盛則肌肉豐滿而充實。”肌肉生理功能與脾臟息息相關。生理狀態下，脾為氣血生化之源，具有運化、升清、統血的功能，脾氣運化水谷精微可用于滋養四肢肌肉。故脾氣健運，四肢肌肉營養充足，全身肌肉壯實豐盈，并發揮其收縮運動的功能，維持自身柔韌性。《黃帝內經·素問》言：“脾病……筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉。”反之，病理狀態下，脾失健運，脾臟功能異常則肌肉失于水谷精微的滋養，營養缺乏則四肢軟弱無力甚至萎廢失用。臨床常根據“脾主肌肉”的理論用于肌肉痹痿證的指導治療[47]。脾臟功能的正常對于肌肉形態功能的維持具有重要作用。

“脾主運化”是脾臟最基本的功能，是維持機體藏象功能活動的核心。脾能將水谷運化生成精微物質，傳輸流動從而滋養五臟六腑與形體官竅，維持正常生理功能。脾失健運，則水谷內停于中焦而不得運化[48]。施今墨先生指出：“血糖者，飲食所化之精微也”。血糖的生理代謝屬于脾運化水谷精微的過程。脾氣健運，則將葡萄糖在內的水谷精微輸布運送至全身，機體得以正常利用葡萄糖以供能，減少血脈中葡萄糖的升高。反之，脾失健運，則葡萄糖不能被正常輸送利用，則滯留血脈內致使血糖升高。血液失卻清純狀態，血濁日久，則導致疾病的發生發展[49]。中醫認為糖絡病分屬上消、中消與下消，而T2DM歸屬于脾胃熱盛的中消，即“脾癉”類型。中焦脾胃運化無權則“精微不正化”為此病的核心病機[50]。由于長期濕熱困脾，導致脾運化功能減弱，不能正常升清，精微物質得不到疏散，則不能濡養四肢肌肉，進而出現肌肉受損。因此，中醫學認為“脾胃虛損”應是糖尿病肌少癥的主要病機，以補脾益損為治療該病的基本原則。

2.2 糖尿病肌少癥的中醫治療 糖尿病與肌少癥的中醫藥內治思路均主要集中于補益脾胃[51]。以益氣健脾為主的參芪復方中重用人參益氣，黃芪健脾生肌。實驗研究表明其可改善糖尿病狀態下糖脂代謝紊亂，同時還能保護骨骼肌[52]。健脾益氣藥四君子湯用于衰老大鼠可提高肌肉抗氧化能力，延緩骨骼肌衰老，減少損傷[53]。臨床中以化濕健脾方治療以四肢酸軟腫痛為表現的濕熱型肌少癥，以益氣運脾方用于手足無力癥狀的氣虛型肌少癥的辨癥治療[54]，健脾益腎方治療老年肌少癥的脾腎兩虛、寒濕內蘊證[55]。基于“脾主肌肉”理論，實驗與臨床中均以補益健運脾胃為肌肉相關疾病的治療原則。

針刺外治療法中提倡治痿原則為獨取陽明。臨床以痿三針聯合運動治療肌少癥取得滿意療效[56]。分別選取足三里、三陰交、太溪三穴。足三里是足陽明胃經合穴，可調脾胃、補中氣，除可增加肌肉力量外，還能改善虛弱。三陰交隸屬脾經，可調理肝脾腎三陰經，刺激脛神經收縮，改善下肢力量。太溪穴為腎經原穴，可扶持正氣，補益腎陰腎陽。三穴配合補脾益氣，有效改善肌肉狀態。同樣，實驗研究中取雙側腎俞、脾俞、足三里及大椎等補腎健脾、通經活絡穴位針刺大鼠，肌肉含量可呈上升趨勢[57]。以陽明胃經及相表里的脾經為主，并配以扶正益氣穴位，可為肌少癥的治療提供針刺取穴思路。

中醫內外治法中以健脾益氣為治則，可充分發揮傳統醫學在糖尿病肌少癥中的治療優勢。

3 總結與展望

糖尿病肌少癥嚴重威脅老年人生活質量，系統認識疾病是臨床與實驗研究開展的基礎。目前，西醫對糖尿病肌少癥的發病機制與治療方法研究尚處于探索階段。鑒于骨骼肌與胰島素的關聯，切入肌肉蛋白質代謝相關通路開展研究，可為疾病機制的闡釋提供依據。基于中醫“脾主肌肉”理論開展健脾益氣中藥及針灸的干預研究，可提供疾病的中醫藥防控新思路，發揮中醫對糖尿病肌少癥這一復雜疾病整體調控的獨特優勢。