宮頸癌多發轉移患者免疫治療聯合放療中并發肺炎1 例分析

宋艷麗，王景，杜娟

1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八八醫院，河南 鄭州 450042；2.河南省腫瘤醫院，河南 鄭州 450008

近年來免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICIs）在腫瘤治療領域取得了重大進展，為晚期黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤的患者帶來了福音［1］，帕博利珠單抗已被FDA批準用于復發或轉移宮頸癌的二線治療。隨著ICIs臨床應用的增多，其導致的副作用，如免疫相關性肺炎的病例時有報道，而該類不良反應有潛在致死性、增加患者的死亡率［2］，且免疫相關性肺炎發生的風險與肺部疾病、肺部放射史、聯合放療及曾接觸與肺間質性肺炎相關的藥物等有關［3］，早期識別、及時治療對于患者有重要意義［4］。

本文報道1 例老年宮頸癌多發轉移伴房顫患者帕博利珠單抗聯合放療治療3個月出現肺炎的病例，探討引起患者肺炎的原因，并給予用藥監護，以期為臨床和藥師在腫瘤復雜治療中及早識別免疫相關性不良反應及臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例摘要

女，67 歲，身高160 cm，體重54 kg，ECOG評分2 分。2018 年3 月外院確診為“宮頸鱗癌ⅢB期”（FIGO2009），于2018 年3 月4 日行“紫杉醇脂質體（210 mg）+奈達鉑（110 mg）”方案1 周期后，因出現“Ⅳ度骨髓抑制、感染性休克、快速房顫”中斷化療；2018 年4 月8 日至5 月23 日行全量放療（IMRT 6MV-XPTV 50Gy/25f），并給予銥192 三維腔內后裝治療，HR-CTV D90（包含A點）30Gy/6f；2019.10.24 CT 示：右肺多發結節，考慮轉移。2019 年12 月就診中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八八醫院，完善檢查后于2020 年1 月9日、2 月12 日、3 月9 日、4 月3 日行“貝伐珠單抗（500 mg d1）+多西他賽（90 mg d2）+順鉑（30 mg，d3-d5）”方案化療4 周期，并在輸注時給予心電監護。2020 年8 月2 日復查，CT 示：兩肺多發結節，其一較前增大（右肺），直徑約17 mm，余較前變化不大。疾病進展，于8 月3 日給予“帕博利珠單抗（200 mg）”治療1 周期，并給予右肺病變部位三維適形放射治療（8 月8 日～19 日，DT：18Gy/9f），放射治療中出現房顫并快速心率，轉ICU 治療后好轉。8 月30 日、10 月8 日、10 月29 日繼續給予“帕博利珠單抗”治療3 周期。9 月19 日胸部CT 示（與8 月2 日比較）：雙肺多發結節，較前相仿，右下肺炎性改變。免疫治療期間患者右側肩部疼痛，10 月15 日MRI 示：右側肩胛骨骨質破壞，考慮轉移；雙肺內多發結節，較前相仿。給予右側肩部轉移灶三維適形放射治療（10 月17 日～31 日，DT：30Gy/10f）。

患者既往有快速房顫史，2020 年8 月19 日至今給予胺碘酮治療，控制可。

11 月4 日患者因咳嗽咳痰2 d，加重1 d 伴胸悶、氣促、乏力入院，入院時精神狀態較差，無發熱。否認其他病史和食物藥物過敏史。入院查體：T 36.6 ℃，P 85 次/min，R 20 次/min，BP 120/80 mm Hg，入院檢查WBC 11.23×109/L，NEU 89.9%，LYM 10.6%，CRP 83.4 mg/L，PCT 0.07 ng/mL。增強CT（11.4）示：（1）兩肺多發結節，較前增大增多。（2）兩肺炎性改變，較前范圍增大。（3）右側胸腔少量積液。與9 月19 日肺部CT 比較，雙肺炎癥面積較前增大，呈磨玻璃影。結合既往胺碘酮和帕博利珠單抗用藥史和肺部放射史，首先考慮帕博利珠單抗相關不良反應的可能性，不能排除合并肺部感染存在，給予注射用甲潑尼龍（80 mg/d），同時給予吸氧，經驗性給予“頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉”抗感染治療，并給予鹽酸氨溴索注射液、多索茶堿注射液化痰平喘等藥物治療。11 月7 日患者咳嗽咳痰及胸悶較前明顯好轉，痰培養口腔正常菌，WBC 8.59×109/L，NEU 94.3%，CRP 15.23 mg/L，PCT 0.07 ng/mL。11月8日G試驗：58.67（0～95），GM試驗：0.26（0～0.85），痰培養：白假絲酵母菌（優勢菌），給予注射用伏立康唑抗真菌治療，注射用甲潑尼龍減量至40 mg/d。11月11日復查CT（較11.4 CT比較）示：（1）兩肺多發結節，右肺尖者較前縮小。（2）兩肺多發炎癥，較前范圍稍縮小。繼續當前抗感染治療，連續送檢痰培養+藥敏。11 月18 日再次復查CT（較11 月11 日CT 比較）示：（1）兩肺多發結節，大小較前相仿，部分新見空洞。（2）兩肺多發炎癥，較前范圍稍縮小。（3）右側胸腔少量積液，較前稍減少。患者癥狀好轉，痰培養連續兩次陰性，給予口服潑尼松片（30 mg/d，每周遞減5 mg）和伏立康唑片（前24 h 400 mg，2 次/d，之后200 mg，2 次/d），建議停用免疫檢查點抑制劑，出院。

2 患者發生肺炎的原因分析

2.1 胺碘酮的肺毒性

胺碘酮是常用的抗心律失常藥之一，臨床用于房顫及室性心律失常等的預防及治療［5］。本品藥理學特征復雜，且半衰期長，長期應用可引起多種不良反應，其中胺碘酮導致的肺部毒性最為嚴重［6,8］。肺毒性CT 表現呈多樣性，最常見的是間質性肺炎，主要表現為雙肺小葉間隔或小葉內間隔增厚，雙肺彌漫的磨玻璃影、細網格影［7］。文獻報道胺碘酮肺毒性的發生率為 5%～15%，且與服用劑量、療程、患者年齡、肺部疾病等風險因素有關［8-9］，特別是年齡大于60 歲的存在基礎肺部疾病的患者更易發生。但也有文獻報道［10］，小劑量、短療程使用胺碘酮也可能會導致嚴重的間質性肺炎，甚至在靜脈使用胺碘酮數分鐘后就可出現咳嗽等呼吸道癥狀。

胺碘酮的肺毒性可能與不同機制的組合有關［8］：（1）胺碘酮可對肺臟內皮細胞產生直接毒性作用；（2）具有遺傳易感性的患者的“免疫”介導機制：炎癥反應和過敏反應；（3）血管緊張素酶系統的激活等。胺碘酮的肺毒性診斷明確后，須立即停用胺碘酮，癥狀明顯且嚴重者可給予糖皮質激素治療，早期診斷和治療至關重要。

患者宮頸癌肺轉移，且患者年齡67 歲，胺碘酮治療2.5 個月，依據胺碘酮致肺毒性的風險因素［8］，不能排除胺碘酮對患者肺部炎癥的影響。

2.2 帕博利珠單抗致免疫相關性肺炎

免疫檢查點抑制劑相關性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）是由ICIs 治療相關并發癥的一種，CIP 常見臨床表現包括呼吸困難、咳嗽、乏力、發熱或胸痛等，但是約有1/3 患者無任何癥狀，僅有影像學異常［11］。CIP 的影像學表現呈多樣性，最常見表現為磨玻璃影、實變、纖維條索、小葉間隔增厚、網格狀影等，結合病理的影像學類型常見為機化性肺炎樣、非特異性間質性肺炎、過敏性肺炎等［12］。CIP 發生的時間范圍變化很大，從給藥開始到停藥后均可出現。

帕博利珠單抗是一種高選擇性的人源性IgG4單克隆抗體，可阻斷程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）和程序性細胞死亡蛋白配體1、2 (programmed cell death protein ligand 1、2，PDL1、PD-L2) 間的相互作用，從而解除PD-1 通路介導的免疫抑制，發揮腫瘤免疫作用［13］。隨著帕博利珠單抗在臨床的應用增多，其不良反應也被廣泛關注，除了說明書中記載的肺炎、肝炎、垂體炎、甲狀腺炎等外，文獻報道［14］還發現了內分泌紊亂、呼吸系統損害（肺纖維化、支氣管狹窄等）和肝膽系統損害。臨床研究的數據顯示，接受PD-1/PDL-1 抑制劑治療的患者，CIP 發生率小于5%，3 級以上的肺炎0%～1.5%，但真實世界中ICIs 引起的CIP 發生率似乎更高（19%）［15］。據報道［16］CIP發生的風險因素包括：肺部疾病、吸煙史、肺部放射史、既往治療使用與肺間質性肺炎相關的藥物如EGFR-TKI、紫杉類、吉西他濱等。患者既往有紫杉類藥物治療史、且聯合肺部放射治療，增加了患者發生CIP 的風險。

2.3 放射性肺損傷（RILI）

放射性肺損傷（RILI）是胸部放射治療的常見并發癥，表現為早期放射性肺炎和晚期纖維化［17］。依據“放射性肺損傷的診斷及治療（共識）2015 年”，既往有肺放射病史，RILI 多發生于放療開始后6 個月內，最常發生在肺部放療后2～6 個月；肺部體征最常見表現為呼吸音粗糙，其他包括干啰音、濕啰音、呼吸音減低等；血象多表現為中性粒細胞百分比高于正常，白細胞總數多無明顯升高；C 反應蛋白、血清LDH、血沉等可能升高；動脈血氣分析氧分壓下降；肺功能異常。對于RILI 的治療，臨床一般根據RILI 的分級，對于2 級伴發熱且CT 上有急性滲出性改變者或有中性粒細胞比例升高及3 級以上的RILI，依據共識建議給予糖皮質激素、抗生素及對癥治療。患者在右肺部病變部位放射治療（8.8～8.19 DT18Gy/9Gy）后近3 個月出現肺部炎癥，具有時間相關性，不能排除放射性肺損傷。

2.4 免疫治療聯合放療致肺損傷

ICIs 聯合放療已被證實具有協同作用［18］，但聯合治療模式是否增加不良反應特別是3 級以上不良反應的發生率，將決定該模式在臨床實踐的可行性。

孫楓淏等［19］對近年來重要的放療聯合ICIs 相關研究進行綜述，分析免疫相關不良反應（immunerelated adverse events，irAEs）發生的特點發現，聯合治療可能導致不良反應特征方面的重疊，但根據目前的回顧性研究，聯合治療并未顯著增加除肺部不良反應的發生，而聯合治療時間間隔是irAEs 的風險因素。

放射腫瘤學免疫聯合治療專家組對放療聯合免疫治療的療效、安全性等熱點學術問題進行探討分析顯示［20］，放療聯合免疫治療療效明確，安全可控，未顯著增加3 級以上不良反應發生率，但免疫治療聯合放療的時間順序、不同的放療技術、不同人群等都會影響聯合治療的不良反應發生率。患者在帕博利珠單抗治療期間，行右肺部病變部位放射治療（8.8～8.19 DT18Gy/9Gy），可能增加了患者肺炎的發生率。

綜上所述，結合患者治療史、用藥史及檢驗和檢查，分析誘發患者肺部炎癥增大增多的原因，免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗、胺碘酮及免疫聯合肺部放射治療都可能引起肺部的損傷，且不能排除肺部感染。但有研究分析提示［16］，PD-1/PD-L1 抑制劑治療相關的總體死亡率為0.45%（82/18353），而其中以CIP 引起的死亡最為常見（23/82，28.0%）。由此可見，CIP 的總體發生率雖然不高，但是嚴重的CIP 如果處理不當，則可能出現危及生命的嚴重后果。當本例患者出現相關臨床癥狀及雙肺炎癥增多呈磨玻璃影時，考慮到免疫相關性肺炎的致死性風險，臨床首先考慮患者肺部炎癥是免疫檢查點抑制劑相關性肺炎合理，并根據CIP 的分級診斷為CIP 3 級，給予糖皮質激素和抗感染治療7 d后癥狀明顯好轉。

3 患者用藥監護

3.1 糖皮質激素的用藥監護

長期的激素治療會帶來一系列的毒副作用，累及全身多個系統，包括：骨骼肌肉副作用、消化系統、心血管系統、代謝內分泌副作用如水鈉潴留（排鉀保鈉）、電解質紊亂；精神行為方面，如失眠、情緒不穩、認知障礙；合并機會性感染（包括真菌、TB、PCP 等）等［21］。結合患者具體情況，給予患者用藥監護：患者出院時復查電解質，已經出現了低鉀，因排鉀保鈉導致的低鉀血癥可出現肌肉麻痹，嚴重者可出現心力衰竭［22］。患者本身房顫并快速心率，注意復查電解質，必要時補鉀；并注意監測患者心率。另外，患者高齡且骨轉移并進行了放療，《CSCO 免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》（2019 年版）建議在長期使用糖皮質激素時需補鈣及維生素D3，以防出現骨質疏松及骨折；如出現胃腸道反應還要注意使用質子泵抑制劑；并注意避免感染，注意飲食控制，監測血糖等。

3.2 伏立康唑的用藥監護

伏立康唑常見的不良事件包括肝功能異常、神經/精神障礙、視覺障礙、心臟異常和皮膚及皮下異常等。伏立康唑存在較大的個體差異［23］，注意監測患者的肝功能；且患者同時服用糖皮質激素，囑患者若出現煩躁、失眠、視覺異常等不適時及時告知醫師。另外，伏立康唑與QTc 間期延長有關，已有報道極少數使用本品的患者發生了尖端扭轉型室性心動過速［24］，而這些患者通常伴有一些危險因素，如曾經接受過具有心臟毒性的化療藥物、心肌病、低血鉀癥等，患者本身有房顫并快速心率，輕微的低鉀，囑患者注意復查電解質并監測心率，一旦出現心慌等不適，及時就診。

4 小結

隨著免疫檢查點抑制劑在臨床越來越廣泛地使用，免疫相關性肺炎的發生與報道逐漸增多。但因為免疫治療藥物在我國上市時間短，臨床尚缺乏鑒別免疫治療相關不良反應的經驗，并且腫瘤患者合并用藥較多、治療復雜，影響并增加了免疫相關性肺炎的識別難度。因此，臨床藥師應積極參與臨床治療，做好用藥監護，并提醒臨床充分考慮免疫檢查點抑制劑不良反應發生的風險因素，尤其是患者既往有肺部放療史、免疫治療聯合放療、正在接受具有肺毒性的藥物治療等高危因素時，密切監測各項指標，對于免疫相關性不良反應做到早發現、早診斷、早治療，提高患者的臨床獲益。