脊髓膠質細胞在神經病理性疼痛中的應用

魏延虎，韓 煒，趙 琳

（延安大學醫學院基礎學院，陜西 延安 716000）

神經病理性疼痛屬于慢性疼痛的一種，臨床上將其定義為一種由神經損傷或疾病導致的疼痛綜合征，具有持續性、慢性化的特點，其既代表著一種臨床癥狀，又代表著神經系統功能紊亂[1]。大多數神經病理性疼痛患者的神經都曾經受損，或者發生過癌癥、創傷等，患者會出現自發性疼痛癥狀，既對痛覺過敏，甚至正常刺激也會引發痛覺過敏[2]。以往研究中認為，神經病理性疼痛的發生與神經元有關，但隨著研究的不斷深入，發現該病是由于神經元與脊髓膠質細胞雙重作用下導致的結果[3]。研究表明，脊髓膠質細胞是導致神經病理性疼痛的主要影響因素，在痛覺信號的傳遞過程中扮演著重要角色[4]。本文針對脊髓膠質細胞在神經病理性疼痛作用機制作一綜述。

1 膠質細胞參與神經病理性疼痛的概述

膠質細胞存在于中樞神經系統中，其數目多，遠多于神經元，由少突膠質細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞組成。膠質細胞的結構和功能發生了質的改變引起慢性疼痛。當神經受到損傷后，膠質細胞快速作出反應，其數量、形態、功能等發生一定的變化，而在不同刺激下的膠質細胞的性狀改變是不同的。膠質細胞在神經系統受損后會激活多種標志性蛋白，分泌大量的化學信號分子，進而激活各自對應的受體，導致神經功能無法正常運行，使脊神經產生損傷，并會伴有持續性疼痛。

膠質細胞于神經細胞來說作用廣泛，具有營養、監視、維持神經系統穩定性及調節神經傳導功能等作用。劉遠等[5]研究表明，正常狀態下，脊髓中的膠質細胞僅發揮著營養和支持的作用，而在病理狀態下，膠質細胞被激活，炎性因子被大量釋放，標志性蛋白的表達性增強，會觸發傳導疼痛的作用。在神經系統受到傷害后，膠質細胞中的小膠質細胞會立刻激活，但無法維持，而星形膠質細胞激活時間晚，但可以持續發揮作用。因此，在神經病理性疼痛的形成過程中，膠質細胞引起星形膠質細胞激活，進而觸發了神經病理性疼痛。小膠質細胞抑制劑有預防疼痛的作用，但其具有無法長期抑制疼痛的局限性；而星形膠質細胞抑制劑的作用恰恰相反。由此得出，在神經病理性疼痛的形成過程中，小膠質細胞參與其中并觸發星形膠質細胞被激活，而星形膠質細胞可能在神經病理性疼痛的產生和維持中起著重要的作用。膠質細胞的激活，涉及多種參與機制。當神經系統受到損傷后，感覺神經元傳導疼痛，膠質細胞大量釋放神經遞質，尤其是趨化因子家族發揮主要作用，進而引發膠質細胞的活化，引發神經病理性疼痛。膠質細胞在神經病理性疼痛發生時被激活，當神經病理性疼痛發生時，神經元發出傳導疼痛的信號，并釋放大量神經遞質，特別是趨化因子與其受體發揮著激活膠質細胞的作用，觸發神經病理性疼痛，而單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）與其CXC受體趨化因子受體-2（CXCR2）在神經病理性疼痛中也有著重要作用，其主要作用在感覺神經元上，誘導膠質細胞發生形態變化，進而引發神經病理性疼痛。除此之外，多種信號通路都參與神經病理性疼痛的發展過程，如Toll樣受體（TLR）、主要組織相容性復合體及其編碼分子II（MHC Ⅱ）類蛋白等。

2 膠質細胞參與調節神經病理性疼痛的佐證

杜仁峰等[6]研究發現，膠質細胞參與調節神經病理性疼痛過程，但整個過程中有膠質細胞的受體參與，并進行疼痛的傳導，致使發生痛敏反應。膠質細胞受體的種類具有多樣性，只有少部分受體參與了神經病理性疼痛的發展過程。膠質細胞中的P2X4受體是影響神經病理性疼痛的主要原因。當神經損傷后，P2X4受體觸誘發痛，并維持疼痛。

膠質細胞通過絲裂原活化蛋白激酶參與神經病理性疼痛，在外界刺激下傳遞刺激信號，并進行相關基因的轉錄，致使細胞發生生物學反應，而絲裂原活化蛋白激酶的信號傳導途徑具有多樣性的特征，可存在于不同部位，但大部分位于脊髓內。膠質細胞活化與觸誘發痛受p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）的影響，而注射相關抑制劑則可以抑制其活化與觸誘發痛，故而可以判斷P38MAPK可以直接導致患者產生神經病理性疼痛。也有專家研究發現，神經損傷可致使脊髓內膠質細胞的活化，但并不會維持活化[7]。

近年來，大部分專家發現膠質細胞被激活時存在順序性，而細胞外調節蛋白激酶（ERK）可影響膠質細胞的激活[8-9]。朱東望等[10]選擇神經損傷模型進行實驗研究，發現中樞神經系統中的活化受ERK的影響，而ERK的激活是具有順序性的，在術后10 min內與術后6 d內短暫活化，其余時間均大量活化，而在術后1～3 d會出現峰值。因此，針對ERK引起的神經病理性疼痛應選擇合適的時間注射抑制劑，可大大減少膠質細胞引發的觸誘發痛。ERK傳導的神經病理性疼痛受活化時間與細胞介質的影響，而ERK作用在膠質細胞上，是通過順序性方式激活，這說明神經病理性疼痛患者在不同時間段的臨床表現的疼痛不同，這對于抑制疼痛具有重要意義。

李思海等[11]研究表明，膠質細胞存在諸多表達分子，神經病理性疼痛的發展過程同樣扮演著重要角色。相關報道稱，膠質細胞中的趨化因子受體-2（CR2）是一種表達蛋白，該表達蛋白在神經系統受損后數量發生明顯改變，而有專家通過小鼠進行CR2是否參與神經病理性疼痛的發展過程展開研究，發現小鼠存在基因突變，脊髓內CR2水平不足，因此當神經系統受損后，并不會出現觸誘發痛，從基因學理論上進一步證實CR2參與經病理性痛的發展過程[12]。

膠質細胞上存在一種Toll樣受體4（TLR4）表達受體，其在神經受損后影響著膠質細胞的激活。體內缺少TLR4表達受體的模型出現觸誘發痛的情況不太嚴重，僅是輕微疼痛。通過鞘內注射TLR4反義寡核苷酸，不僅可以抑制TLR4表達，還能抑制痛覺敏化與膠質細胞的激活，這與膠質細胞內部分標記物被抑制有關。因此，當神經系統受到損傷后，膠質細胞被激活，而TLR4在此過程中可以起到調節的作用，使TLR4水平顯著升高[13]。

賈子普等[14]研究證實，在神經病理性疼痛傳導過程中，膠質細胞的CB2受體起著傳導疼痛的作用。神經系統受到損傷后，膠質細胞出現CB2受體，最終引起神經病理性疼痛，而通過注射CB2受體抑制劑，可有效抑制神經病理性疼痛。在抑制神經病理性疼痛這一過程中，通過全身給藥的方式，可通過中樞神經系統發揮作用，也可能是外周神經發揮作用，但可以證實的是膠質細胞的CB2受體參與了神經病理性疼痛的發展過程。

MHC Ⅱ分子在神經病理性疼痛的發展過程中也起著傳導疼痛的作用。有專家選擇大鼠進行實驗，發現基因突變的大鼠體內缺乏MHC Ⅱ分子，當脊神經受損傷后，會引發觸誘發痛，但表現癥狀較輕[15]。通常情況下，神經系統受損后，第7天便已出現觸誘發痛，但MHC Ⅱ分子的表達存在局限性，僅對于激活的膠質細胞發揮作用。因此，MHC Ⅱ分子呈陽性的膠質細胞可維持神經病理性疼痛。神經系統受損后，脊髓中會聚集大量中性粒細胞，而能參與神經病理性疼痛過程的主要是T淋巴細胞，膠質細胞被激活后T淋巴細胞在MHC Ⅱ分子的作用下產生一些列反應，通過產生和釋放相應神經遞質因子，觸發神經病理性疼痛。

膠質細胞體內的酶類有調節神經病理性疼痛的作用，而半胱氨酸蛋白酶起到至關重要的作用。神經系統受損后，膠質細胞中的半胱氨酸蛋白酶明顯增多，該情況可持續到2周后。鞘內注射半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可有效抑制觸誘發痛及膠質細胞活化，而鞘內注射體外重組合成的半胱氨酸蛋白酶不僅可以起到同樣的作用，還能引起膠質細胞內P38MAPK活化。半胱氨酸蛋白酶中含有跨膜趨化因子，能抑制神經元內的抗體產生，防止出現半胱氨酸蛋白酶觸誘發痛和P38MAPK活化。研究顯示，鞘內注射半胱氨酸蛋白酶抑制劑，對于存在CX3CRl基因突變的小鼠無法產生神經病理性疼痛的作用[16]。當遭受外界傷害刺激時，膠質細胞的半胱氨酸蛋白酶發生活化，直接作用在神經元中，導致FKN解散，進而作用于CX3CR1上，引起膠質細胞內P38MAPK活化，進一步將疼痛信號傳遞，引發神經病理性疼痛。

src族激酶類在神經病理性疼痛的形成過程中具有重要意義。馬益梅等[17]研究表明，在神經系統損傷后，脊髓中的膠質細胞中的src族激酶類被激活，觸誘發痛，通過鞘內注射src族激酶類抑制劑可以減輕一定的疼痛，也可以扭轉ERK活化，但無法改變P38MAPK活化，在神經元中，并未發現src族激酶類活化，因此，神經元突觸電位的變化不受src族激酶類抑制劑的影響。神經病理性疼痛的調節過程中，脊髓中的膠質細胞所含有的src族激酶類發揮著重要作用，為臨床治療神經病理性疼痛拓寬了思路。

3 膠質細胞參與神經病理性疼痛調制的有關機制

神經外周損傷導致神經出現炎癥，緊接著膠質細胞被激活后，出現多種標志性蛋白，進而觸發細胞內外開始信號傳遞的過程，各種化學因子、炎性因子均出現對應的受體，導致神經炎癥反應的出現，擾亂患者正常的神經功能，使患者出現神經病理性疼痛，而膠質細胞受多種因素影響，導致其激活狀態存在差異，因此，被激活的膠質細胞參與神經病理性疼痛的發展過程不同。

膠質細胞被激活后，其出現的受體直接作用在受損神經元上，因此受損神經元存在多種信號分子，這些信號分子大都由神經生長因子、細胞因子和神經遞質組成。膠質細胞的激活受神經元影響，尤其是其分泌的化學因子是主要影響因素，通過直接作用在膠質細胞的受體上發揮作用。高龍飛等[18]研究表明，神經系統受損后，膠質細胞受體數量開始增多，于第3天出現最高峰值，并可持續10 d。而膠質細胞的活化受其分泌的受體影響，鞘內注射受體不僅可以抑制觸誘發痛，同時也能抑制膠質細胞的活化。

周海嬌等[19]研究表明，膠質細胞還可以產生泌腦源性神經營養因子，在脊神經傳導下引發神經病理性疼痛。另外，神經元也能產生腦源性神經營養因子，但只能抑制炎癥痛敏，而無法抑制神經病理性疼痛。

4 脊神經損傷后膠質細胞的激活的不一致性的

膠質細胞激活的時期不同，導致其標志蛋白的類型和數目出現差異，而這本質的差別來源于外界刺激類型。馮舒等[20]研究發現，在不同疼痛類型的刺激下，中樞神經系統環境所出現的差異，影響著膠質細胞的形態和表達，這充分說明不一致性膠質細胞對于神經刺激的不一致性。

膠質細胞被激活的標志是其受體數目的增加，膠質細胞激活時受體存在不一致性，部分受體有抑制痛覺敏化的作用，另一部分受體并不受影響，但都參與神經傳導疼痛的過程。這種不一致性由外界刺激類型決定，導致激活后出現數量、功能、狀態上的差異。

5 小結與展望

脊髓膠質細胞在神經系統損傷過程中起著傳導疼痛信號的作用，脊髓膠質細胞被激活后，在多重因素的影響下發生了質的改變，表現出不一致性。目前神經病理性疼痛的發生機制尚未完全明確，但值得肯定的是，脊髓膠質細胞在神經病理性疼痛的發展過程中起著重要作用，這對治療神經病理性疼痛有積極意義，而對于脊髓膠質細胞的研究則成為當前治療神經病理性疼痛的新方向。