磁共振成像技術在強迫癥重復經顱磁刺激效果評估中的價值研究進展

劉肖肖 ，楊克碩，白巖 ，王梅云，陳傳亮*

強迫癥(obsessive-compulsive disorder，OCD)是一種以強迫思維和強迫行為為主要臨床表現的疾病。通常從四個方面來反映OCD的癥狀類型：對稱的強迫想法和重復、順序和計數強迫行為；污染和清洗；好斗、性和宗教的強迫想法和檢查的強迫行為；囤積的強迫想法和強迫行為。目前常用的OCD治療方法包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑[1]等藥物治療、認知行為療法[2]、深部腦刺激(deep brain stimulation，DBS)以及神經外科消融手術等，但部分患者容易對藥物治療產生耐藥性，或者經過認知行為治療后仍持續出現OCD癥狀，而DBS和神經手術均為有創治療方法。重復經顱磁刺激[3](transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種新興的無創治療手段，能夠有效改善OCD患者的癥狀。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一類能夠顯示腦功能改變區域性、時變變化的成像方法[4]，這些腦功能的變化可能是由任務誘發的認知狀態變化或休息時大腦中不受調節的過程造成的結果。fMRI越來越多地被用作疾病的生物標記物，用于監測治療，或用于研究藥物療效。但是有時候會由于任務設計的不同及被檢者執行情況的差異性導致實驗的不可比性，靜息態功能連接磁共振成像(functional connectivity magnetic resonance imaging,FCMRI)[5]是靜息狀態應用血氧水平依賴腦功能成像獲得腦活動功能圖的成像技術，可以很好地避免此種現象的發生。本文重點闡述了fMRI技術在OCD經重復顱磁刺激治療效果評估中的價值以及在磁共振成像和神經導航技術引導下對不同的治療靶點的精準定位。

1 rTMS基本技術原理

目前，rTMS作為一種新興的無創治療手段，已被廣泛應用于OCD、抑郁癥等精神疾病的治療[6]。rTMS的主要作用原理是通過改變脈沖的頻率，利用電磁場來調節大腦皮層的活動。高強度電流通過放置在頭皮上的磁線圈產生脈沖磁場,該磁場從頭皮表面穿透顱骨約2 cm到達相關組織,其神經生物學效果取決于磁場的參數。深度TMS(dTMS)與標準rTMS相比，穿透深度可達3～5 cm[7]，通常使用H線圈或通過雙錐配置[8]。根據刺激頻率的不同，一般分為低頻重復性經顱磁刺激(low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation,LF-rTMS)和高頻重復性經顱磁刺激(high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation,HF-rTMS)。刺激頻率≤1 Hz為LF-rTMS，通常被認為產生抑制作用。刺激頻率≥5 Hz為HF-rTMS，相關癥狀的腦機制尚未完全明確。因此，rTMS可以通過對靶點施加不同的頻率來改變原有的腦活動，從而達到治療的目的。fMRI技術可以對比顯示腦功能區域的異常以及治療前、后腦功能區域的改變，從而有利于進一步探索OCD的腦機制以及評價rTMS[9]。

2 磁共振成像技術在rTMS治療OCD的腦機制及療效評估方面的價值

rTMS治療能夠有效改善OCD相估rTMS的療效。前期研究結果表明，強迫癥不僅僅是某個大腦區域的障礙，而且還涉及整個大腦網絡的障礙。皮質-紋狀體-丘腦-皮質(cortex-striatum-thalamus-cortex，CSTC)環路的功能和結構異常是導致OCD的重要發病機制[10]，該環路涉及背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)、眶額皮層 (orbital frontal cortex，OFC)、輔助運動區(supplementary motor area，SMA)、前扣帶回(anterior cingulate cortex，ACC)、內側前額葉(medial prefrontal cortex,mPFC)、尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦及基底神經節等多個腦區[11]。該環路存在兩種通路，一個是直接或正反饋通路，從皮層產生谷氨酸能神經元投射到基底神經節，減少蒼白球內部的抑制作用，從而增加丘腦-皮質驅動；另一個是間接或負反饋通路，通過三個抑制性突觸和一個興奮性突觸從蒼白球投射到丘腦，從而導致丘腦-皮質輸出減少。反芻思想和重復行為的異常存在可能與CSTC環路的直接故障或直接和間接通路之間的不平衡有關[12-14]。靜息態功能連接(resting state functional connectivity，rsFC)分析顯示，在 OCD患者中，SMA和殼核之間的rsFC增加，CSTC環路過度興奮。此外，Sun等[15]以OCD小鼠為例，發現基底外側杏仁核也參與強迫癥的病理過程。來自基底外側杏仁核的谷氨酸能神經元(BLAGlu)同時投射到內側前額葉皮層谷氨酸神經元(mPFCGlu)和支配mPFCGlu的GABA(mPFCGABA)神經元上，同時，mPFCGlu神經元還接受其核團內部mPFCGABA神經元的抑制性纖維投射。經fMRI證實，強迫樣檢查行為的存在可能與OCD小鼠的BLA-mPFC功能連接性增加有關，通過抑制BLAGlu→mPFCGABA→Glu環路或者抑制mPFCGABA神經元活性均可以緩解模型小鼠的強迫檢查行為。近年來也有研究發現，小腦與廣泛的大腦皮層及皮層下結構相聯系[16]，信息可以從皮層經腦橋到達小腦，后經小腦齒狀回流回大腦皮層，形成反饋環路，從而使小腦參與高級認知活動及情感過程。與此同時，結構及功能磁共振研究也發現OCD患者存在小腦結構及功能的異常[17,18]。且這些異常與OCD的認知功能改變及異常思維或行為的產生密切相關。上述研究結果表明，fMRI可以觀察到不同腦區之間功能連接性的改變[19,20]，rTMS可以通過直接影響受刺激的部位[21]，或者間接影響相互連接的腦部深層結構[22]，從而改變受刺激部位的活動性以及不同腦區之間的功能連接性，改善患者的OCD癥狀。

大多數的前期研究僅單單采用耶魯布朗強迫癥量表等來對rTMS治療前后的療效進行評價，但是該種評估方式往往帶有主觀因素的影響，因此可以通過量表與fMRI影像技術的結合來客觀、準確評估rTMS的療效[23-24]。2020年Mantovani等[25]以SMA為靶點在治療前、后分別對OCD患者進行結構和功能性MRI掃描以及量表評分來評估rTMS治療效果。rsFC分析顯示，OCD癥狀的嚴重程度與雙側SMA和皮層下區域之間更高的連接模式相關。研究結果表明，與基線相比，耶魯-布朗強迫量表(Y-BOCS)總分下降，雙側SMA與基底節區、丘腦和小腦之間的rsFC減少。證實個性化的rTMS刺激SMA可顯著改善OCD癥狀。Pedapati等[26]假設右背外側前額葉皮層(rDLPFC)的rTMS刺激會比假rTMS刺激更大程度地抑制與OCD相關的CSTC回路中的活動。在經fMRI引導的rTMS治療前、后進行fMRI掃描以及量表評分，以此來評估rTMS的療效。但是結果與預測相反，真rTMS刺激組治療前、后的血氧水平依賴性(blood oxygen level dependent,BOLD)響應沒有發生變化，相反，假rTMS刺激組右下額回和右殼核的BOLD響應顯著增加。由于治療時間過短，Y-BOCS評分未發生變化。在調整了年齡，性別和掃描時間作為協變量之后，結果未發生改變。隨著越來越多的人們對強迫癥機制的研究，單一的模型已經不足以闡明強迫癥的病理生理學，不同的OCD癥狀維度對應不同的潛在神經機制[27-30]，因此就需要人們根據強迫癥患者表現的差異性針對不同的靶點進行個性化的治療。

3 在磁共振成像和神經導航技術引導下對治療靶點的精準定位

由于OFC所處頭皮位置較深，普通的rTMS較難直接刺激到，所以對該部位的研究較少。前期的研究多以SMA[31-35]、DLPFC[36-40]、mPFC[41-43]為靶點進行研究，但是，由于人們對靶點定位的不準確，刺激同樣的靶點，結果有時也可能存在差異。例如，以SMA為靶點，Lee等[32]采用LF-rTMS對患者進行治療。在治療的第4周，Y-BOCS得分顯著降低。臨床總體印象-總體改善在治療的第二周和第四周也顯示出顯著變化，并且沒有發現明顯的不利影響。結果表明，在抗藥性OCD患者中，LF-rTMS可能是一種有效且安全的輔助治療方法。但是，同樣的刺激靶點、刺激頻率和刺激時間，Pelissolo等[34]得到的結果卻是LF-rTMS對重癥和藥物難治性OCD患者無效。為了讓研究結果更具說服力，近年來，不少研究者[42-43]開始使用神經導航軟件結合fMRI技術，即在治療前對患者行常規MRI檢查確定靶點的解剖學位置，同時作fMRI檢查進行功能區定位，然后將fMRI信息疊加在MRI的解剖圖像上，并登陸在立體定向神經導航儀上，即可對靶點進行精準定位，從而實現對OCD患者的精準治療。

前期研究表明，rTMS作為一種安全、無創、新興的治療手段可有效改善患者的OCD癥狀，在臨床上顯現出較好的療效。但是，依然需要對以下方面進行提升：在研究過程中排除藥物對分析結果的影響；開展多中心、大樣本量的研究，提高研究結果的可靠性；制定個體化的治療方案，降低樣本間的差異對結果帶來的影響；采用多模態磁共振成像技術從多個角度反映更加豐富的信息，更好地評估rTMS治療前、后的療效；目前仍存在部分患者對rTMS治療無反應，因此，在未來需對其他的刺激靶點開展大樣本隨機對照研究，將治療設置規范化，將刺激區域細分化，探討不同的OCD亞型與不同腦區間的關系。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。