2型糖尿病認知障礙的靜息態腦功能研究進展

賈清，黃小華，劉念，蔣宇

糖尿病是胰島素分泌不足，或胰島素利用障礙以致長期高血糖的一類代謝性疾病。隨著人口老齡化，糖尿病患病風險呈遞增趨勢[1]。Jia等[2]研究數據顯示，1980年我國糖尿病的患病率為0.67%，而2013年時迅速上升到10.4%，其中僅38.63%的人知道自己患有糖尿病。其特征性表現為血糖水平慢性增高，是導致失明、腎衰、心衰、心腦血管疾病的重要因素。根據發病機制不同，目前糖尿病大致分為四種類型，占比最大的是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，多見于成年人。T2DM在疾病的早期階段可導致各種認知缺陷(cognitive impairment，CI)，包括各種注意力不集中，記憶力衰退、視力受損、信息處理速度，執行力降低等[3]。研究[4]表明，糖尿病是阿爾茲海默病的獨立危險因素之一，輕度認知損傷會增加轉變阿爾茲海默病風險。及早發現疾病對預防阿爾茲海默病具有重要意義。目前多種新的功能性磁共振成像技術已廣泛應用于各種中樞神經疾病的研究中，促進了對T2DM認知功能損傷及其靜息態腦功能改變的深入認識。

1 T2DM的磁共振成像技術概述

磁共振相關技術發展迅速，并且越來越多地應用于T2DM的研究。基于體素的形態學分析(voxel-based morphometry，VBM)，是一種利用體素來自動定量分析覆蓋全腦組織的密度體積改變的技術，能夠客觀敏感地比較不同腦組織之間的局部密度和灰質體積，具有良好的再現性[5]。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的定量參數包括各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、平均擴散率(mean diffusivity，MD)和表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)等，體現了水分子的擴散特性，并且隨著神經組織完整性的喪失而改變，其中FA可以用來評價結構的完整性和穩定性[6]，FA值和MD值能夠有效反映出T2DM患者腦組織微結構的神經病變[7]。磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)能夠無創性半定量檢測腦組織代謝物的變化，發現腦組織結構早期的異常改變，是目前最常用且理想的影像學方法[7]。MRS合并DTI檢測部分腦區發生異常變化，可反映T2DM引起的認知障礙，并印證其神經病理生理學基礎[7]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一種對人體無創傷、無損害的高分辨率磁共振檢測技術，不僅可以探索腦結構改變，還可以通過分析大腦不同區域之間血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent，BOLD)信號相關性，探究其神經生理活動的功能連接特性，并構建腦功能連接網絡[8]。靜脈血中的順磁性脫氧血紅蛋白能夠使強磁場中的MRI圖像中的BOLD對比度增強，來進行無創檢測[9]。糖尿病患者腦區中腦血流量、血紅蛋白氧飽和度發生改變，可間接引起腦活動的改變，呈現出BOLD信號改變。fMRI主要分為任務態功能磁共振成像與靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)。任務態是研究被檢者進行某種特定活動時的腦神經活動狀態，需要被檢者的充分配合。與任務態fMRI相比，rs-fMRI可操作性強，采集數據時，受試者不用執行特定的訓練，也無需給予刺激，可有效減小實驗誤差，增加結果的可靠性，并且具有較高的臨床可行性和實用性，是近年來神經影像學的研究熱點，現已廣泛應用于探究T2DM患者腦區神經元活動性的改變。rs-fMRI的數據分析主要包含局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)、度中心性(degree centrality，DC)等多種方法。因此，rs-fMRI是無損傷性腦功能成像的首選方式，在探究T2DM伴CI患者的腦功能變化中，有無法取代的地位。

2 T2DM靜息態功能磁共振的相關應用

2.1 T2DM局部腦區活動研究

ReHo值通過計算肯德爾系數一致性，反映腦區內特定體素和相鄰26個體素之間在時間上的同步狀態[1]，能早期發現被檢者局部腦功能自發性活動的異常。Xiong等[1]將患者分為輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)和正常健康對照組(normal control，NC)，發現MCI組左側枕下回/枕中回和右側顳下回ReHo值顯著降低，顳葉回和額葉回的ReHo值增加。NC左側角回和顳上回及MCI額葉有較高ReHo值。說明T2DM腦區自發性活動降低在出現認知障礙癥狀前就已發生。彭娟等[10]觀察到T2DM組左右舌回/距狀皮層、左右顳上回、左側小腦半球的ReHo值降低；而右側楔前葉、左側額上/中回及島葉ReHo值升高，提示T2DM患者存在一定程度的視覺障礙及潛在的聽力損害。額葉參與執行功能和注意力，是高級認知的基礎[11]。這些ReHo增高的腦區可能是額葉等長期精神活動減弱，導致功能下降的一種代償機制。此外，彭娟等[10]還通過相關性分析，發現左右舌回/距狀皮層ReHo值與體質量指數(body mass index，BMI)、數字連接實驗B呈負相關，與復雜圖形測試呈正相關。距狀皮層是初級視覺皮層，參與視覺處理功能，說明BMI增高可能加重視覺認知功能損害。Peng等[12]進一步將T2DM患者分為有無微血管病變，發現伴有微血管病變的患者組左側楔葉和枕上回ReHo值較不伴微血管病變的患者組降低，反映了伴有微血管病變患者在視覺加工和視覺記憶方面的認知障礙。這幾項結果雖然有一定差距，但均提示T2DM患者認知相關的腦區存在局部神經元活動異常，ReHo降低反映了視覺空間功能損傷進而導致的認知損害，ReHo增高可能被視為視力損害的補償機制，并且說明ReHo方法能夠識別T2DM患者早期局部的腦功能變化，相關細節還有待進一步探討。

ALFF被定義為低頻范圍(0.01 Hz～0.08 Hz)內所有頻率的平均振幅，用來研究單個體素或大腦局部區域信號的特點。反映了大腦皮層興奮性和長距離神經元同步的循環調制[13]。ALFF在檢測局部異常方面不如ReHo敏感，可能是ReHo在測量整體自發活動方面的補充[14]。Cui等[14]發現T2DM患者中，雙側舌回、右梭狀回、左楔葉和右大腦皮質和左中央后回的ALFF顯著降低，提示視覺及視覺記憶功能受損。而丘腦/尾狀核中的ReHo值顯著增加。前扣帶皮層和額葉的ALFF和ReHo值也分別增加。ReHo和ALFF兩種方法提示額葉自發活動的改變可能與T2DM患者認知損傷有關。糖尿病會特異性引起視網膜微血管損害，使患者產生視網膜病變。白偉等[15]和Wang等[16]將2型糖尿病視網膜病變(type 2 diabetic retinopathy，T2DR)的患者從T2DM組中獨立出來，發現了T2DR患者自發性腦活動異常與功能損害的區域。白偉等[15]將T2DR分別與T2NDR(Non-Type 2 diabetic retinopathy)和NC進行對比發現，T2DR組視覺網絡(距狀回、舌回、枕中回)的ALFF值發生明顯異常改變。與NC相比，T2NDR組額上/中回等腦區ALFF值減低，提示T2DM患者腦區可能存在廣泛的功能改變。相關性分析顯示，T2DR患者左側距狀回和左側舌回的ALFF值均與認知相關量表的評分呈負相關，這與Cui等[14]的結果具有一致性，證實了距狀回與舌回作為初級視覺皮層在視空間記憶中的重要性。Xia等[17]發現T2DM組顳中回降低的ALFF值與連線測試量表B具有相關性。顳中回在記憶任務、言語功能、言語流利性、語言處理和言語產生中起著至關重要的作用[18]。由此可知，顳中回活躍性降低可能在T2DM相關認知功能減退中占據核心地位。小腦后葉和右側小腦丘低頻振蕩振幅增高，可能是對于長期認知障礙的代償。這與Wang等[16]的研究結果有出入，也許是由于兩次研究的患者納入標準有差異，出現微血管病變的程度不同有關。Cui等[14]觀察到T2DM患者的胰島素抵抗指數與額葉、顳葉和頂葉區域及舌回的神經活動呈負相關，但神經活動與血糖并無明顯相關性。糖化血紅蛋白HbA1c(HemoglobinA1c，HbA1c)是一項長期血糖控制的監測指標，多項研究[16,17]認為其與認知功能具有相關性，高血糖環境易加重認知損傷，提示血糖控制有利于工作記憶提高。以上差異可能是由于不同試驗組患者進行的藥物治療不同，且樣本量較為局限導致。糖尿病腦病是一種多因素疾病，認知相關的機制復雜，受到高血壓[19]、晚期羰基化產物[13]等影響，高血糖是否為認知受損的獨立危險因素還需進一步討論。

2.2 T2DM功能異常研究

2.2.1 腦功能連接異常

大腦網絡是由多個不同活動模式的腦區組成，各個腦區共同協作完成各項功能指令。默認網絡(default mode network，DMN)是最重要的一種靜息態網絡系統，參與自我內省、走神、積極的情景記憶，在空間定位、內部監測、記憶過程中起關鍵作用，是早期T2DM患者受損的主要功能網絡，主要包括后扣帶皮質/楔前葉、內/背側前額葉皮質、顳頂葉、顳葉和后下頂葉等結構[20]。楔前葉在視覺表象的神經底物中起著重要的作用，它主要負責高度整合的任務，包括保持清醒和控制視覺空間情景記憶[16]。參與視覺網絡(visual network)的功能皮層區域主要是枕骨外側上回和舌回[21]。而枕葉和舌回在視覺信息傳遞、動作語言處理和視覺加工中發揮作用。進一步說明腦網絡的自發性神經活動對認知功能的重要性。功能連接(functional connection，FC)是解剖上分離的腦區中出現的神經元活動模式的時間一致性，可以反映感興趣區與其他腦區或者組織的相互作用[22]。

ICA將fMRI數據矩陣分解為多個有意義的腦功能網絡組合[22]，并識別同一組合內信號較大腦區的FC。能夠有效去除呼吸及頭部運動噪聲的干擾，挖掘出內在的組織分布規律。Zhang等[23]運用ICA方法發現T2DM患者視覺網絡、左額頂網絡及后頂網絡內的FC顯著降低，并且右額頂網絡和視覺網絡之間的FC也降低。Cui等[24]發現T2DM患者前DMN的雙側額上回FC增加，后DMN的扣帶回和楔前葉FC減弱。他們首次提出了T2DM患者前后DMN分離的模式，證實了T2DM患者靜息狀態下DMN的紊亂。前后子網絡在動態平衡下相互作用，隨著年齡增長，平衡被打破，子網絡的獨立性增強，導致他們之間發生相互變化。Liu等[25]與Zhang等[23]具有相似的發現，均認為額頂葉網絡的活躍程度與認知功能之間存在相關性。額頂葉參與執行功能，是高級認知的核心組成部分，說明早期微小神經元損傷可以通過額頂網絡中區域活動增強進行代償。Liu等[26]發現枕葉皮質ALFF值升高，這與Cui等[14]和Xia等[17]的研究相反，基因突變可作為一個候選考慮因素，他們將識別出的異常活動腦區作為種子點，觀察到左側枕中回與左側尾狀核和頂下回的FC明顯降低，說明T2DM患者功能連接異常的腦區與視覺/負面情緒信息處理、執行功能相關的腦區具有同步性。抑郁情緒對T2DM患者的記憶和執行功能有明顯的損害，可能會加重認知障礙的程度[27]。Tan等[28]將后扣帶回作為種子感興趣區，發現T2DM患者全球自發性神經活動減少，右側角回的異常FC與短期記憶顯著相關。右側枕回、左側額上回和右側島葉功能連接增強，可能是對全腦神經活動保持在正常水平的代償。齊菲等[29]和Li等[30]分別發現T2DM患者左右兩側小腦與多個腦區功能連接異常，枕葉的視覺處理區域最易受損。而Zhang等[31]觀察到右側小腦后部與廣泛的大腦區域之間的功能連接明顯低于HC組，提示小腦-腦環可能與T2DM腦功能的神經病理機制有關。由此可見，T2DM患者廣泛腦區會產生功能連接紊亂，不僅影響視覺相關功能并且可能會導致更廣泛的認知功能改變。可能是認知功能缺損、視空間功能和情緒改變的重要影響因素。

2.2.2 腦功能網絡異常

人腦是一個復雜網絡，具有聚類系數和特征路徑長度的獨特組合，每個腦區均被認為是一個節點，節點之間由邊連通，代表節點之間BOLD信號波動的連結相關性，表現出小世界的結構特征，有助于實現信息的高效傳輸[32]。先前的各項研究表明，小世界特征存在大腦的結構和功能網絡中，拓撲結構的改變與各種精神疾病的認知障礙緊密相關，如癲癇[33]，精神分裂癥[34]等，圖論分析可以有效地反映復雜腦網絡拓撲性質的改變[35]。Xu等[3]采用圖論分析，發現T2DM患者認知功能損傷程度較輕時，多個腦區組成了一個有效的子網絡，彌補了正常人大腦的小世界特征。節點屬性的改變主要集中在額葉、顳葉和扣帶回后區。扣帶回后部作為DMN的核心節點，在認知過程中起關鍵作用，可作為預測MCI轉化為早期阿爾茨海默病的生物學標記物。Xiong等[1]發現MCI右側顳下回的神經元同步性和腦功能網絡屬性增加，兩者結合反映了大腦處理信息的高度局部專業化，及腦活動的高效率，暗示MCI大腦網絡比NC更有組織，這與Qin等[35]的發現一致。T2DM患者右側顳下回節點屬性與BMI呈正相關，可推測患者腦網絡拓撲結構改變與肥胖有一定的關系。顳下回這一區域對復雜物體特征的視覺處理和表征以及數字和單詞的早期識別都很重要，其功能活動的減少與記憶減退密切相關[36]。以上均認為輕度認知障礙的T2DM患者腦網絡屬性發生改變，具有更強的小世界特征，更好的腦網絡組織效率。說明早期T2DM患者腦功能網絡存在一種代償機制，拓撲結構發生改變以抵消認知障礙，為早期發現T2DM相關認知障礙提供了一些線索。

DC是一種基于圖論的腦網絡連接分析技術，不需要挑選種子點，也無需考慮各個腦區之間的關系，能夠更快地在體素水平上研究某一節點與全腦功能網絡連接的屬性變化和模式[30]。直接連接的節點數較多時，節點的中心性更高[37]。DC用于神經精神類疾病的研究，具有敏感度高，特異性強等優勢。在糖尿病研究中，可以敏銳捕捉到患者靜息狀態下腦網絡連接屬性的改變，但對疾病進展不敏感。Xia等[38]發現血糖波動的T2DM患者DC下降的區域大部分位于DMN內，并且血糖偏移和認知功能受到腦結構調節。Liu等[39]發現T2DM患者左前扣帶回與右中央前回之間的FC較強，而右中央前回與雙側枕葉皮質之間的FC較弱。扣帶回活躍通常被認為是彌補認知損失、維持正常認知的一種手段，右中央前回的DC和FC值下降則表明其與視覺皮層及其他腦區溝通效率下降。該結果說明扣帶回與舌回對認知功能及記憶功能的缺陷進行代償，這與T2DM患者功能連接異常的研究結果具有相似性，同時提示DMN的DC值下降與T2DM患者認知功能損傷有關。

T2DM患者的腦網絡中功能連接紊亂可能是T2DM患者認知損傷的腦神經基礎之一，各項指標異常變化是通過調動額外的神經資源來對認知損傷進行代償，即通過改變腦連接和腦網絡來滿足認知需求的不同和變化，為大腦拓撲屬性的變化與認知功能的關系提供了新視角。

3 小結

糖尿病認知損傷機制復雜，rs-fMRI作為一種無創的有效非入侵方法，有助于了解其神經生理學機制。通過大量的實驗，探究到糖尿病患者局部腦區存在自發性神經元活動異常，腦網絡功能連接也發生改變。目前研究大多是小樣本的橫向研究，結果較局限，某些研究相互矛盾的地方有待驗證，且不同研究的實驗組納入標準有差異，尚需進行多中心，大樣本的縱向研究，必要時可進行動物實驗，將臨床混雜因素降到最小化。還可進行更加深入的多模態研究，提高影像診斷的可靠性，協助臨床及早檢測出糖尿病患者認知方面的情況，以達到預防，減緩病情發展的目的。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。