老年人甲狀腺結節相關性研究進展

楊艷麗 崔岱

甲狀腺結節是最常見的甲狀腺疾病，其發病與遺傳、年齡、性別、碘營養狀態、頭頸部放射史等多種因素有關。在碘充足地區，觸診發現的甲狀腺結節檢出率約為1%～5%，而應用高分辨超聲甲狀腺結節的檢出率可高達19%～68%[1]。老年人的甲狀腺結節患病率更高，文獻報道≥60歲人群中甲狀腺結節的發生率近80%[2]，且老年病人中未分化癌、淋巴瘤等惡性度較高的甲狀腺腫瘤發生率較高，因此需重視老年人群甲狀腺結節的診治。

1 老年人甲狀腺結節臨床特點

1.1 結節患病率升高 老年人群甲狀腺結節的患病率明顯高于中青年人群。然而，年齡與甲狀腺結節患病率是否存在線性正相關，目前尚有爭議。有學者認為老年人甲狀腺結節的發病率增高很大程度歸因于老年人群更廣泛采用超聲等影像學檢查進行體檢。既往有研究認為年齡通過“雙峰模式”影響甲狀腺結節的患病率及良惡性，即在<30歲與>70歲的人群中檢出甲狀腺癌的風險升高[3]。但近期較多觀點認為，年齡可能并非以“二分法”的方式影響分化型甲狀腺癌(DTC)的生物學行為及預后，而是通過“累積效應”作用于甲狀腺結節，即DTC的行為除與年齡有一定的相關性外，與伴隨衰老出現的各種累積變化的相關性更強，包括基因突變、免疫衰老和激素變化等[4]，但具體機制尚不明確。

1.2 多發結節、較大結節的比例增高 老年病人中，多發結節、較大結節的發生率升高。Kwong等[5]研究提示，甲狀腺結節的數量與年齡呈線性關系。該研究按照年齡分層，發現>1 cm的甲狀腺結節在20～29歲組平均為1.55個，而>70歲組平均為2.21個，>70歲病人較大結節的數量較年輕病人增加43%。

1.3 良性結節為主，惡性結節風險降低，但惡性度高的甲狀腺癌發病率升高 甲狀腺惡性結節的發病率隨年齡升高而降低。一項甲狀腺細針穿刺(FNA)的研究發現，20～49歲組甲狀腺癌的患病率為17%～23%，而70歲(±14歲)的病人僅為13%，提示老年病人惡性結節的患病率降低[5]；老年病人中，雖然乳頭狀癌(PTC)的占比下降，但預后較差的病理類型，如甲狀腺髓樣癌、未分化癌、淋巴瘤的比例隨年齡逐漸升高，且這種趨勢在>45歲人群尤為明顯[6]。

1.4 甲狀腺癌預后較差，易復發，再次手術的比例較高 一項意大利的研究顯示，甲狀腺癌總體死亡率為3.53%，但老年病人可達22.5%[7]。推測其原因包括：(1)老年病人大多有基礎疾病或合并癥，如高血壓、冠心病等，增加死亡風險；(2)隨著年齡增加，DTC可能去分化或轉分化，對放射性碘治療的反應性降低；(3)老年病人診斷時相對較晚，腫瘤發生腺體外侵襲及遠處轉移的風險較大；(4)大部分DTC隨年齡增加其侵襲性增強，有研究發現超高齡組DTC的大小、數量、腺體外侵襲以及淋巴結轉移和遠處轉移率均明顯增加[8]；(5)盡管老年病人的微小乳頭狀癌較中青年進展緩慢，但若發生遠處轉移，可明顯影響老年病人預后，而對年輕病人的預后無明顯影響[9]；(6)年齡影響甲狀腺癌的復發，老年病人因腫瘤復發而再次手術的比例升高[10]。

2 老年人甲狀腺結節的診斷

2.1 體格檢查 甲狀腺觸診可初步檢查甲狀腺結節，但一般只能觸及較大的結節。在無明顯缺碘的地區，通過頸部觸診的甲狀腺結節檢出率約6%。觸診提示惡性的征象包括：結節質地偏硬、活動度欠佳、伴頸部淋巴結腫大等。

2.2 高分辨超聲 高分辨超聲目前被廣泛用于甲狀腺結節的篩查與評估，懷疑惡性的征象包括：邊界不清、伴微小鈣化、縱橫比大于1、結節內血流紊亂等。通過超聲，>65歲老年人結節的檢出率近80%[2]。由美國放射學會(ACR)提出的甲狀腺成像報告和數據系統(TI-RADS)現廣泛應用于臨床，但是該系統在老年人群中的研究較少。史宜鑫等[11]研究發現，TI-RADS預測老年人群甲狀腺癌ROC曲線的AUC為0.731，以TI-RADS 3級(TR3)為臨界值診斷惡性結節的敏感性和陰性預測值均明顯高于TR4；而以TR4為臨界值的特異性、準確性和陽性預測值均明顯高于TR3，提示TI-RADS對老年甲狀腺結節有一定的診斷價值，但總的診斷效能不夠理想。師曉潔等[12]的研究也提示隨年齡的增長，TI-RADS的特異性和敏感性均有所下降，推測TI-RADS在老年人群中診斷效能下降的原因包括：(1)老年人甲狀腺結節往往病程長，瘤體易囊性變，而惡性結節囊性變與結節性甲狀腺腫囊性變之間有時易混淆；(2)老年人甲狀腺疾病發病率較高，甲狀腺多源性疾病的聲像圖表現出復雜性，導致了聲圖像的難辨性；(3)老年病人低分化型甲狀腺癌的發病率有所增高，而高分辨超聲對這些惡性結節的診斷率有所下降。

2.3 FNA FNA是評估甲狀腺結節性質的較好方法，在>70歲的老年人群中，Wang等[13]通過FNA的細胞病理學標本與手術后的組織病理標本對比，發現FNA在術前可精確識別約2/3的良性結節，從而降低醫療成本，減輕病人心理負擔，對鑒別老年病人甲狀腺結節良惡性有一定的臨床價值。

2.4 分子診斷 基因突變分析與Afirma基因表達分類器(GEC)等，可輔助診斷甲狀腺結節的性質及風險評估。在甲狀腺癌中較公認的基因突變包括BRAF V600E突變、RAS基因家族突變、PAX8/PPARγ基因融合、RET/PTC基因融合、TERT突變等。 Elisei等[14]的研究顯示，PTC的BRAF基因突變與老年病人的死亡風險增加相關。于璐等[15]研究發現，FNA聯合BRAF基因檢測可顯著提高老年病人甲狀腺結節診斷的特異性和準確性。TERT突變被證明和約70%的未分化甲狀腺癌相關[16]。另外，匹茲堡大學醫學中心的ThyroSeq 基因組分類器可檢測高風險甲狀腺癌中的基因突變，其中ThyroSeq v3敏感性為98%，特異性為81%[17]；Afirma GEC通過檢測細胞mRNA的表達模式將甲狀腺結節分為可疑惡性及良性[18]。 基因檢測的優勢在于陰性預測值較高，可以避免不必要的手術，但因費用高昂，一般只作為補充方法，不常規應用。

2.5 實驗室檢查 美國甲狀腺學會(ATA)推薦對于甲狀腺結節應常規檢測促甲狀腺激素(TSH)，若TSH降低需行放射性核素掃描排除高功能腺瘤[1]；若甲狀腺功能正常，需進一步鑒別結節的良惡性。甲狀腺球蛋白(Tg)無法鑒別結節良惡性，但可評估甲狀腺癌治療后復發、轉移情況，是PTC術后隨訪指標之一[19]；降鈣素與癌胚抗原的檢測，有助于甲狀腺髓樣癌的早期診斷、惡性程度評估、術后復發監測。但目前在甲狀腺結節中廣泛開展降鈣素檢測的價值并不充分， ATA指南不建議在甲狀腺結節病人中常規檢測降鈣素[1]。

2.6 CT、MRI、放射性核素掃描 CT、MRI可用于評估甲狀腺癌腺體外浸潤及遠處轉移，另外可用于甲狀腺癌的分期；放射性核素掃描可判斷甲狀腺結節的功能狀態，如可識別出甲狀腺高功能腺瘤。

3 老年人甲狀腺結節的處理

由于老年病人甲狀腺結節多為良性，且易伴發其他疾病，國內外指南大多建議避免非必要的手術治療[1]。但老年病人的甲狀腺癌可能更具侵襲性，因此早期識別高風險結節，全面評估干預措施的利弊尤為重要。

3.1 隨訪觀察 ATA 2015版指南推薦超聲評估為良性或中度懷疑惡性者需12～24個月進行再次評估；而細胞學顯示良性但超聲特征高度可疑的甲狀腺結節12個月內需再次進行FNA；對于基于超聲檢查和細胞學檢查結果為良性的結節，如再次評估，至少在24個月后進行[1]。

3.2 手術治療 主要用于有明顯壓迫癥狀或甲狀腺癌病人。研究發現老年甲狀腺結節病人術后住院時間延長，并發癥發生風險增高，分析主要可能與老年病人合并癥較多有關。Mekel等[20]報道≥80歲人群術后并發癥發生率可達24%，而年輕病人為9%；同時，老年病人中惡性結節的比例低于年輕病人[13]，故對于老年病人，應綜合考慮其結節風險、預期壽命、伴發疾病、手術風險等多重因素，加強術前評估、術后護理等，降低術后發生并發癥的風險，避免不必要的手術。

3.3 放射碘治療 主要用于DTC中高危病人，研究表明放射碘劑量與腫瘤復發無明顯相關性[14]。當放射性碘治療1年內Tg> 2 ng/mL，應篩查癌灶的復發與轉移[14]。最近一項對2萬余例PTC病人的研究發現，放射碘治療使≥65歲病人的整體死亡風險降低29%，肯定了該方法對老年人的療效[21]。

3.4 熱消融治療 《甲狀腺良性結節、微小癌及頸部轉移性淋巴結熱消融(射頻、微波、激光)治療規范專家共識(2018版)》確定了甲狀腺結節熱消融的適應證[22]。作為一種新型治療方式，熱消融治療可使結節體積明顯減少，但目前尚無充足的針對老年病人的療效評價與循證醫學證據。

3.5 其他治療 對于遠處轉移或放射碘難治性甲狀腺癌，以索拉菲尼、樂伐替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑受到廣泛關注。索拉菲尼主要通過抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)、受體酪氨酸激酶(RET)、BRAF V600E、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等發揮治療作用，但其有導致高血壓、腎衰竭等不良反應風險[23]；除此之外，凡德替尼作為首個治療甲狀腺髓樣癌的靶向藥物，通過抑制RET、VEGFR以及表皮生長因子受體(EGFR)抑制腫瘤生長；免疫檢查點抑制劑是免疫治療的一種，通過阻斷免疫調節途徑，增強抗腫瘤免疫反應，主要包括細胞毒性T淋巴細胞A(CTLA)-4單抗和程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑等[14]。但上述新型藥物在老年甲狀腺癌病人中的安全性及有效性有待更多研究證實。

4 小結與展望

老年甲狀腺結節病人低分化或未分化癌的比例增高，且老年病人術后并發癥發生風險較高，因此需重視老年人群甲狀腺結節的早期診斷，對檢出的甲狀腺結節應謹慎制定個體化診療方案。未來，隨著對甲狀腺良惡性結節發病機制的深入研究以及對老年人群甲狀腺結節診治循證證據的不斷積累，將有助于更好地指導老年人群甲狀腺結節的評估及治療。