以偏癱就診的PMM2相關性先天性糖基化障礙1例報告并文獻復習

查 劍，曹芳芳，徐瑜欣，謝基華，鐘建民

(南昌大學附屬兒童醫院、江西省兒童醫院神經內科，南昌 330006)

磷酸甘露糖變位酶2相關性先天性糖基化障礙(Phosphomannomutase2-Congenital disorders of glycosylation，PMM2-CDG)(OMIM212065)是一種常染色體隱性遺傳病，發病率約為1:20 000，目前世界范圍內已報道900多例[1-2]，所有的系統或器官都可能受累，病情輕重不一[3]。國內的相關報道較少，如王海軍等[4-5]學者均有個案報道，其報道的病例未見中風樣表現的癥狀描述，可能與接診時年齡小有關。臨床上面對的患兒，可能處在疾病的不同階段或臨床表型不相同，導致診斷的難度增加。現將江西省兒童醫院接診的經過基因確診的1例PMM2-CDG患兒的臨床資料作一總結并復習相關文獻，以期提高對本病的認識。

1 臨床資料

患兒，女，2歲3個月，因右側肢體活動障礙1 d 于2019年5月21日至本院就診。入院4 d前患兒出現發熱，T38.0 ℃左右，最高達39.0 ℃，精神食納差，在當地醫院給予抗感染、補液治療3 d，患兒熱退，隨即出現右側肢體活動障礙，轉來本院診治?；純喊l病來無抽搐、意識障礙、斜視，精神尚可；既往史：患兒G1P1,足月，剖腹產，孕產期無特殊，患兒7個月抬頭，因“發育落后”在當地醫院就診，家屬訴有“肝臟、腦發育不良”，予對癥處理后一直未復診，具體不詳；至今不能獨坐及扶站，僅能發“爸爸、媽媽”音。父母身體健康，非近親結婚，無家族遺傳病史。入院查體：體溫正常，體重9.5 kg，身長81 cm，頭圍44 cm，神清，營養不良外觀，前囟已閉，雙側乳頭內陷，皮膚脂肪薄，但面部脂肪尚可(封三圖1)，四肢肌張力低，左側肢體肌力Ⅳ級(訴與平素相仿),右側上肢肌力Ⅰ級,下肢Ⅱ級,雙側膝腱反射減弱,腦膜刺激征陰性，不能獨坐，無明顯眼球斜視及眼球震顫，視力、視野、共濟失調檢查不配合。實驗室檢查：血常規、血生化、血漿氨、肝腎功能心肌酶譜，血電解質、乳酸、甲狀腺功能、凝血功能大致正常，血病毒學檢查陰性，凝血功能未見異常。僅總蛋白及白蛋白偏低(考慮和營養不良有關)，腦脊液檢查結果未見異常，頭顱MRI提示小腦發育不良、小腦萎縮伴膠質增生(封三圖2)。頭顱MRA+MRV未見異常。雙側頸部動靜脈彩超未見異常。心臟、腹部彩超未見明顯異常。腦電圖提示背景活動慢，后頭部慢波更為明顯。發育商(DQ)為24。入院后診斷性予阿昔洛韋抗感染，甘露醇減輕腦水腫，補液支持等治療。經家屬同意及倫理委員會批準給予完善遺傳代謝及基因檢查，住院4 d后患兒右側肢體肌力恢復，與左側相仿，家屬要求簽字出院。

4個月后，因發熱、精神差3 d伴左側肢體活動障礙患兒再次入院。右側肢體肌力Ⅳ級,左側肌力Ⅰ級。再次完善頭顱MRI與之前結果相仿，脊髓MRI未見異常。眼底檢查無明顯異常。血檢提示仍僅有總蛋白及白蛋白偏低。遺傳代謝檢查正常，基因報告提示16號染色體上PMM2基因的復合雜合突變(c.457delATAAG和c.395T>C)，分別從母親和父親遺傳(封三圖3)；c.457delATAAG，該移碼突變，可導致PMM2蛋白內10個功能區的破壞，c.457delATAAG已被證實為致病突變[6]；c.395T>C突變,SNP數據庫中已有報道。診斷：PMM2-CDG。給予對癥治療5 d后患兒肌力恢復，家屬簽字出院后隨訪未果。

2 討論

PMM2-CDG是一種因磷酸甘露糖苷酶2基因(PMM2)致病突變引起的先天性疾病，由JAEKEN等[7]于1980年首次報道，描述了2位CDG-Ia表型患者。2009年，由于PMM2(OMIM 601785)被克隆及發現突變后，統一命名為PMM2-CDG[8]。PMM2基因定位于16p13，迄今為止，約有117個突變被報道，錯義突變最為常見，基因型與表型相關性不明確，可能環境等其他因素也參與其中，p.R141H突變是最常見的突變，未見關于這種突變的患者純合子的報道，因為這種嚴重的突變在純合子狀態下是致命的，p.V231M是第2個最常見的突變[3,9]。本例患兒的基因突變位點已被證實為致病突變。PMM2是催化甘露糖第2步途徑，缺乏后可使蛋白低糖基化，這可導致以神經系統為主的幾乎全部臟器均可能受累[10]。臨床上分為單純神經系統受累型及神經-多臟器型；后者往往發病較早，且臨床表現重，病死率也高[11]。

神經系統的癥狀：1)發育遲緩。神經系統最常見的臨床表現。VUILLAUMIER BARROT等[11-13]學者報道有臨床描述的518名該病患兒，發育落后的發生率大致為96%；國內也有類似文獻[4-5]，但亦有發育正常的報道[11]。2)小腦萎縮為常見的臨床癥狀，其發生率為95%左右，通常在新生兒期或1歲內被檢測出[3]。少數早期小腦影像學可正常。最常出現半球和蚓部，特別是蚓前葉。萎縮隨著年齡增長而加大，但一般在9歲之后不再進展[3,11]。游走性眼球運動、眼球斜視或內聚可能是小腦萎縮早期癥狀，需引起注意。智力發育正常的患兒小腦均無萎縮。3)肌張力減退為常見癥狀，發生率約為92%[11，14]，一般出現較晚，甚至可能在6歲以后出現。4)共濟失調：亦較為常見，均系小腦萎縮導致的功能障礙，但戲劇性的是共濟失調是非進展性的。5)周圍神經病變：有一半左右的病例報道了有周圍神經病變的可能[15]，許多有神經傳導速度檢查支持，但許多僅為描述無肌腱反射和(或)肌肉萎縮，肢體無力。6)癲癇發作：不常見，但若有，一般在新生兒期就已出現[3,16]，并且大多數患者對單一抗癲癇藥物反應良好。7)中風樣發作：報道甚少，主要癥狀包括易怒、口吃、單側或偏癱等；可在2歲之前出現，但成年后消失；絕大多數患者在第一次發作時不超過10歲[15-16]，可一次或多次出現，無需治療可完全康復；具體機制不明，目前僅有誘發因素的描述，最常見的誘因為發熱或過熱、外傷；腦電圖可以正?；虍惓＃^顱MRI亦可以正?；驅人[等；偏癱是中風樣發作的一種，50%左右的病例是在發育遲緩、共濟失調，先天性畸形的基礎上出現[3，11,14-16]，一般在4到5歲后出現，每一次發作的持續時間可從幾個小時到幾個月不等，能自行恢復，且目前報道中有1例僅以偏癱為單一首發表現的5歲確診患兒[11]。本例患兒有發育落后、小腦萎縮、肌腱反射減弱、肢體無力、可疑的周圍神經病變、有發熱后引起的中風樣表現并能自行恢復，腦血管及頸部血管檢查未見異常，符合本病的神經系統癥狀。

非神經系統癥狀：1)先天性畸形：乳頭內陷是最為常見的表現，絕大多數病例存在，國內報道的患兒均有此特點，可單側或雙側；脂肪分布異常也是常見的表現，但乳頭內陷和脂肪異常分布隨著年齡的增大可以逐漸消失，若接診的患兒年齡偏大這兩大癥狀則不能被臨床發現。其他如：前額突出、長臉、杏仁眼、短鼻、前傾鼻孔、長耳、薄唇、高腭弓、小頭畸形和巨腦回畸形等也有相關描述，但一般少見[3-5,16]；本病患兒頭圍偏小，有乳頭內陷，可疑的脂肪異常分布，與上述文獻報道相符。2)眼科：眼睛受累臨床上常見，約50%[16]，主要表現為斜視、色素性視網膜病變、眼震、視力下降等；且斜視是最常見的眼睛受累癥狀。3)心臟系統。發生率偏低，在20%左右[3,17]，常見的心臟特征是心包積液、心包炎、心肌病(特別是肥厚性心肌病)、心衰等。4)消化系統較為常見[3,18]，其中最常見的為喂養困難、腹瀉，一般新生兒期就開始發病，嚴重者可繼發營養不良；一般伴隨神經系統癥狀出現；肝臟異常少見，但若有，則以肝腫大為最常見，肝功能衰竭也有報道；血清轉氨酶升高可隨著年齡增大而正常化。本例患兒有營養不良表現，追問病史，家屬訴患兒進食少，不愿進食。5)泌尿系統少見[16,19]。主要表現為先天性腎異常，包括多囊腎(最為常見)、腎肥大、腎積水、腎小管病變。6)骨骼系統較為常見[3,20]。最常見的是骨質疏松，脊柱側凸后凸、多發性骨缺損也有報道。7)內分泌系統常見[14-15,21]，身材矮小、高促甲狀腺激素和低甲狀腺結合球蛋白水平伴甲狀腺功能正常為常見表現；也有低血糖、女性卵巢功能衰竭伴性腺功能減退、男性睪丸體積小或無睪丸的報道；本例患兒身材矮小。8)血液系統較常見[3]，如凝血異常，它可影響促凝和抗凝因素，由于血小板的高聚集性，血栓形成的風險更高；低膽固醇血癥發生率低，但若出現則為典型的特征。9)免疫系統以反復感染常見，免疫缺陷、低丙種球蛋白血癥也有少量報道；感染有時會進展為感染性休克[16]。10)聽力系統罕見，一般表現為感音性聽力障礙，并且有爭議[3,20]。

PMM2-CDG的診斷主要通過臨床特征結合基因結果，本病例臨床特征典型，基因致病性突變，診斷成立。目前為止，本病尚無特殊的治療方案，累及相應器官或系統時需相關學科綜合管理與治療，但基因的檢查有助于產前診斷、優生優育[3]。

有文獻[21]報道僅以偏癱為單一癥狀的確診患兒，后期才出現肝功能異常等其他癥狀。臨床確診難度極大，誤診率高。本文通過匯報確診的1例PMM2-CDG患兒的臨床特征及復習相關文獻，以期加深對本病的認識。若在后續臨床工作中出現類似病例，有典型癥狀時應考慮本病可能；若癥狀單一，但診斷棘手時，本病也應作為鑒別診斷考慮。