注射用環磷酰胺致兒童患者嚴重嘔吐不良反應1例

鄧后亮 李亞冰 廣州醫科大學附屬廣州市婦女兒童醫療中心藥學部，廣東省廣州市 5063； 廣東省婦幼保健院藥學部

1 病例資料

患兒男，8歲，體重43.2kg。2年前因“眼瞼浮腫半月”來我院就診，入院檢查尿蛋白5+，胸片提示支氣管炎，遂以“腎病綜合征，支氣管炎”入院，并口服激素醋酸潑尼松片治療，浮腫消退，出院后規律復診并口服激素甲潑尼龍，連續近10個月尿蛋白陰性。1年前患兒因感冒復查尿蛋白3+，調整激素用量，但是尿蛋白仍反復陽性。1周余前患兒無明顯誘因出現咳嗽，白天為甚，咳黃色黏痰，流清涕，無發熱、氣促、喘息，無頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉，至我院門診就診，予對癥治療以及抗菌治療后，患兒癥狀有所好轉。門診以“腎病綜合征”收入我院腎內科行環磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)沖擊治療。患兒入院后完善相關檢查，排除感染等禁忌證后予注射用CTX(安道生)350mg，溶于0.9%氯化鈉100ml中，靜滴2h，1次/d。治療期間囑咐患兒及家屬清淡飲食，多飲水，并且密切監測嘔吐、腹痛、血尿等CTX常見的不良反應。然而，用藥的第2天清晨患兒突然出現劇烈嘔吐，無腹瀉、發熱等不適，嘔吐物為胃內容物。考慮為CTX引起的不良反應，予托烷司瓊止吐，但治療2d患兒嘔吐并未改善。臨床藥師結合最新文獻資料和患兒具體情況建議調整用藥方案：停用托烷司瓊，并予甲氧氯普胺(胃復安，滅滴靈)，患兒經該方案治療后嘔吐得到控制。

2 討論

環磷酰胺(CTX)是一種無活性前體細胞毒類藥物，進入體內被肝臟或腫瘤內存在的過量磷酰胺酶或磷酸酶水解，轉變為有活性的磷酰胺氮芥而起作用，其機制是與DNA發生交叉聯結，抑制DNA的合成和干擾RNA的功能，從而抑制腫瘤和免疫細胞的增殖[1]。CTX可作為免疫抑制劑，用于器官移植時的免疫抑制以及自身免疫性疾病，如嚴重類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、兒童腎病綜合征等。對于頻繁復發的腎病綜合征患兒，指南推薦常規聯合使用CTX，以延長緩解期和減少糖皮質激素的用量[2]。然而，CTX可能會導致嚴重不良反應，如骨髓抑制、感染易感性增加、致畸性、膀胱毒性等。CTX的累積劑量是其不良反應發生的主要危險因素，因此降低累積劑量和減少用藥時間可以最大限度增加用藥安全。文獻報道間歇性大劑量沖擊給藥可使累積劑量減少至少60%，而且療效肯定以及不良反應發生率降低[3]。基于上述原因，本文患兒采用沖擊療法。需要注意的是，CTX療效和不良反應的發生存在顯著的個體差異。藥物基因組學研究發現P450、醛脫氫酶(ALDH)、谷胱甘肽S-轉移酶(GST)等代謝酶和P-糖蛋白等轉運體的基因多態性影響CTX療效和不良反應的發生[4]。

本文患兒在接受CTX后的第2天即發生了劇烈嘔吐。筆者首先對該不良反應和CTX相關性進行分析：患兒嘔吐出現與用藥有合理的時間關系；采取相關對癥治療后，不良反應癥狀得到改善；停用該藥，不良反應未再發生。根據國家藥品不良反應監測中心推薦的因果關系評價法判斷該藥引起的不良反應為很可能[5]。嘔吐是CTX常見的不良反應，臨床藥師將該案例以已知的嚴重不良反應及時上報至國家藥品不良反應監測中心。

化療所致的惡心嘔吐是患者最嚴重且最痛苦的不良反應之一，可分為急性、延遲性、預期性、爆發性及難治性5種類型[6]。化療藥物的固有致吐性是決定用藥期間發生嘔吐可能性的最重要因素，此外患者本身的個體差異也會影響嘔吐的發生和嚴重程度，如年齡、性別、飲酒史、合并用藥情況、身體狀況等。預防或治療化療引發的嘔吐的常用藥物有5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT3)受體拮抗劑、神經激肽-1受體(neurokinin-1 receptor，NK1R)拮抗劑和糖皮質激素等[7]。本例患兒接受的CTX屬于中度致吐藥，并且發生了延遲性嘔吐，初始治療給予托烷司瓊，但是嘔吐并未被控制。托烷司瓊屬于5-HT3受體拮抗劑，雖然其治療指數較高，并且對化療藥物誘發的急性嘔吐療效肯定，但是對延遲性嘔吐治療效果證據不足[8]。有文獻報道甲氧氯普胺適用于一線藥物難治性的兒童患者[9]。據此，臨床藥師建議停用托烷司瓊并給予甲氧氯普胺。甲氧氯普胺為多巴胺D2和5-HT3受體拮抗藥，作用于中樞和胃腸道，主要通過抑制腦干網狀組織中樞嘔吐感覺區的多巴胺受體，阻斷化學感覺神經傳導介質多巴胺D2的作用而發揮止吐作用。需要注意的是，甲氧氯普胺可能會誘發椎體外系反應，兒童患者不宜長期使用。

本病患是兒童特殊人群，他們在體格和器官發育等方面不同于成人，兒童用藥有以下特點[10]：(1)兒童新陳代謝旺盛，藥物在體內吸收、代謝、排泄的過程通常比成人快；(2)兒童體液占比較大，水鹽轉換率高，極易出現水和電解質的調節失衡，從而影響藥物在體內的處置；(3)兒童肝、腎功能不完善，對某些藥物的代謝和排泄減弱，因此用藥不當易致不良反應或中毒；(4)兒童抵抗力差，易患各種感染性和營養缺乏性疾病，而這些疾病往往又反過來影響機體對藥物的耐受能力；(5)先天遺傳因素，對某些藥物具有先天性異常反應；(6)兒童處于生長發育期，某些藥物使用可能產生不良后果，如激素長期應用會影響其發育，某些中樞抑制藥會影響其智力發育等。

綜上所述，兒科臨床藥師在臨床實踐中要更加密切關注患兒用藥后的體征變化，尤其在使用治療指數較窄等特殊藥品時，需加強藥學監護，以保證治療安全有效，減少或避免藥品不良反應的發生，在發生不良反應后積極與醫生共同尋找原因并及時采取干預策略，以促進兒童合理用藥。