生長抑素類似物帕瑞肽的藥動學(xué)和藥效學(xué)研究進(jìn)展

李丹婷 綜述，譚惠文 審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院健康管理中心，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，四川 成都 610041)

生長抑素(SST)是一種人體內(nèi)自然合成的能發(fā)揮抑制生長激素(GH)分泌作用的多肽類激素[1]，是由14個(SST-14)或28個(SST-28)氨基酸組成的環(huán)狀肽，半衰期很短(≤3 min)[2]。而帕瑞肽是一種SST類似物(SRLs)。產(chǎn)生SST的細(xì)胞遍布中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、胰腺和消化道[2-3]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，下丘腦釋放SST后，通過作用于SST受體(SSTR)而發(fā)揮其生物學(xué)作用。SSTR是包含7個跨膜結(jié)構(gòu)域的G蛋白偶聯(lián)受體，分為5個亞型(SSTR1～5)。成年人垂體主要表達(dá)SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5，在正常的人垂體中，SSTR5高表達(dá)，其次是SSTR2，而SSTR1、SSTR3和SSTR4亞型表達(dá)水平較低[4]。而在肢端肥大癥或庫欣病等垂體內(nèi)分泌腫瘤患者中，SSTR亞型SSTR2和SSTR5的表達(dá)占主導(dǎo)地位，SSTR的表達(dá)因腫瘤類型而異[5]。

SSTR的不同亞型通過激活各種細(xì)胞內(nèi)信號系統(tǒng)，如抑制腺苷酸環(huán)化酶、降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平等，從而介導(dǎo)SST不同的生物學(xué)作用[5-6]。在垂體水平方面，SST的主要作用是抑制激素分泌和細(xì)胞生長。SST抑制作用主要包含：(1)抑制患者GH的釋放；(2)抑制患者的垂體促甲狀腺激素(TSH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌；(3)抑制患者胰液、胃酸及胃蛋白酶的分泌[7]。因此，SRLs在治療肢端肥大癥、促甲狀腺激素瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等臨床應(yīng)用日益廣泛。另外，SST還能抑制患者縮膽囊素(CCK)分泌，抑制腸胃蠕動及膽囊排空，并能減少患者腹腔內(nèi)臟血流，降低門脈壓。目前，臨床上可以選用的SRLs有3種：奧曲肽、蘭瑞肽和帕瑞肽，與天然的SST相比，SRLs與受體的親和力更高，作用更強(qiáng)，持續(xù)時間更長。長期多項臨床研究表明，緩釋的SRLs可以迅速減輕患者的臨床癥狀，如頭痛、肢端麻木、多汗、感覺異常、疲乏等[8-9]。同時也可以改善患者心臟并發(fā)癥，減輕左心室肥大，改善呼吸睡眠暫停，調(diào)節(jié)脂類代謝[10]。還有研究表明，SRLs能夠改善骨關(guān)節(jié)痛、腕管綜合征及減輕軟組織肥厚等[11-12]。本文主要探討SRLs帕瑞肽在治療肢端肥大癥患者中的藥效學(xué)、臨床療效及安全性和耐受性。

1 SRLs藥效學(xué)特性

1.1第一代SRLs 奧曲肽或蘭瑞肽被認(rèn)為是治療肢端肥大癥的主要藥物。奧曲肽和蘭瑞肽顯示出與SSTR2的高親和力結(jié)合，半衰期分別為2 h和<1 h[13]，與SST相比，這兩種藥物均顯示出較小的分布量和較低的清除率，從而導(dǎo)致更長的暴露時間和持久的生物活性。因此，這些SRLs是臨床使用的最佳選擇。將奧曲肽與羧甲基纖維素鈉微球(可生物降解的葡萄糖聚合物)、甘露醇、水(作為稀釋劑)混合，可產(chǎn)生奧曲肽長效制劑(LAR)，該制劑在治療后14～42 d有效，給藥間隔為28 d[14]。蘭瑞肽有兩種緩釋制劑：第1種是將蘭瑞肽與丙交酯/乙交酯共聚物的微球混合后即可制成緩釋蘭瑞肽微球制劑，每7～14天給藥1次[15]；第2種是蘭瑞肽自動凝膠劑，這是一種隨時可用的預(yù)裝注射器中提供的黏性水性制劑，每28～56天給藥1次[16-17]。

1.2第二代SRLs 帕瑞肽(SOM230)是一種新型的靶向多受體的SRLs，是通過將SST的4個合成氨基酸和兩個必需氨基酸摻入新型環(huán)六肽結(jié)構(gòu)中而產(chǎn)生的[18]。帕瑞肽對SSTR亞型SSTR5具有高結(jié)合親和力，其次為SSTR2、SSTR3和SSTR1。當(dāng)與奧曲肽相比時，帕瑞肽與SSTR5、SSTR1和SSTR3的結(jié)合親和力分別高40、30倍和5倍，與SSTR2的結(jié)合親和力低2.5倍；與蘭瑞肽相比，帕瑞肽對SSTR5的親和力高106倍[19]。采用與奧曲肽LAR相似的方法，使用可生物降解的聚合物開發(fā)了帕瑞肽LAR，肌內(nèi)注射帕瑞肽LAR后，其在體內(nèi)廣泛分布，主要存在于血漿中(91%)，血漿蛋白結(jié)合率約為88%[20-21]。一項關(guān)于在肢端肥大癥患者研究中，4周1次肌內(nèi)注射帕瑞肽LAR(20、40 mg或60 mg)3輪(3個月)后，可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)循環(huán)水平；第1次注射后，獨(dú)立于劑量，帕瑞肽LAR的血漿水平在開始的2～10 h內(nèi)迅速升高，然后達(dá)到穩(wěn)態(tài)或下降；還觀察到劑量反應(yīng)的血清增加[22]。此外，隨著帕瑞肽LAR劑量的增加，應(yīng)答率也更高。帕瑞肽主要通過肝臟代謝清除(膽汁排泄)，單次皮下給藥10 d后，通過糞便和尿液分別消除了約48%和8%的藥物[20-21]。因此，在肝損害患者中尚未開展肌內(nèi)注射帕瑞肽的臨床研究；而給予中重度肝損害患者皮下注射單劑量帕瑞肽后，與肝功能正常者相比，其體內(nèi)帕瑞肽水平升高[23]。輕中度腎功能損害患者循環(huán)帕瑞肽水平可能不受顯著影響。藥物代謝動力學(xué)研究顯示帕瑞肽的藥動學(xué)參數(shù)不受年齡、體重、性別或種族的影響。

2 帕瑞肽的臨床療效、安全性和耐受性

2.1臨床療效 SRLs是治療肢端肥大癥最有效的藥物，其能夠使得多數(shù)患者達(dá)到生化和臨床癥狀的控制，控制腫瘤的生長及減小腫瘤的體積，改善與肢端肥大癥相關(guān)的心臟、呼吸系統(tǒng)的并發(fā)癥[24]。SRLs用于治療肢端肥大癥的歷史已經(jīng)超過了30年的時間，至今其仍然是肢端肥大癥藥物治療的首選用藥。在大鼠和其他物種中臨床前研究評估了SRLs帕瑞肽對GH和胰島素樣生長因子1(IGF-1)的抑制作用，顯示帕瑞肽比奧曲肽更能抑制GH和IGF-1。帕瑞肽LAR批準(zhǔn)用于成人肢端肥大癥的治療是基于兩項大型國際多中心雙盲隨機(jī)Ⅲ期研究C2305和C2402的數(shù)據(jù)[25-26]。經(jīng)過C2402試驗長達(dá)5.8年的擴(kuò)展研究[27]發(fā)現(xiàn)，37%的患者在核心或擴(kuò)展研究的某個時間點(diǎn)均達(dá)到了更嚴(yán)格的復(fù)合生化控制比率(定義為平均GH水平<1 μg/L和正常IGF-1水平)。另有研究將單劑量的帕瑞肽(100 μg或250 μg)與100 μg的奧曲肽進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有3種干預(yù)措施中，GH循環(huán)水平均顯著降低，而在兩個不同劑量的帕瑞肽組(100 μg或250 μg)中，對循環(huán)GH水平劑量依賴性的抑制效應(yīng)顯著[18]。有趣的是，那些以SSTR2為主表達(dá)的病例對奧曲肽和帕瑞肽治療均產(chǎn)生了反應(yīng)。在其他情況下，帕瑞肽在降低GH循環(huán)水平方面更有效，這可能是由于SSTR5的豐度更高。但是，在某些病例中，可能是由于主要的SSTR2和低的SSTR5水平表達(dá)，所以對奧曲肽的反應(yīng)更好。

PETERSENN等[28]進(jìn)行了帕瑞肽的Ⅱ期、多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、交叉試驗。試驗共納入60例活動性肢端肥大癥患者，在最初1個月內(nèi)均接受了奧曲肽100 μg每天3次的治療，以評估對標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)。然后將患者隨機(jī)分配至200、400 μg或600 μg，每天2次的帕瑞肽組，1個月后，3組的復(fù)合生化控制比率(定義為平均GH水平<2.5 μg/L和正常IGF-1水平)分別為14%、12%和30%。3個月后，有38%的患者達(dá)到了正常的IGF-1水平，49%的患者GH水平≤2.5 μg/L，27%的患者獲得完全生化控制；20例患者(39%)的垂體瘤體積減小>20%。

除了肢端肥大癥之外，帕瑞肽也能有效抑制人類垂體內(nèi)分泌腫瘤中庫欣病患者的ACTH釋放[29]。最近完成了一項針對持續(xù)或復(fù)發(fā)的依賴ACTH的庫欣病成人患者的多中心、開放、單臂Ⅱ期研究。這項研究的患者接受了帕瑞肽皮下注射 600 μg，持續(xù)15 d。主要終點(diǎn)是尿中游離皮質(zhì)醇(UFC)水平正常化。這項研究的初步結(jié)果令人鼓舞，顯示幾乎所有患者的UFC降低，UFC平均水平比基線下降了44.5%(P=0.021)。平均UFC水平從基線的(1 231±1 141)nmol/24 h[(446±413)μg/24 h]降低至研究結(jié)束時的(683±615)nmol/24 h[(248±223)μg/24 h]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013)[30]。

2.2安全性和耐受性

2.2.1高血糖 肢端肥大癥患者本身容易合并糖代謝受損和糖尿病，很少受到第一代SRLs治療的影響，但可以因帕瑞肽的治療而加重。在C2305 Ⅲ期試驗[25]中，經(jīng)過26個月的治療(核心和擴(kuò)展研究)，帕瑞肽LAR 40 mg引起的高血糖相關(guān)不良事件為64.2%，高于奧曲肽LAR 20 mg的21.2%；糖尿病的發(fā)生率較高(分別為18.5%和7.9%)；11例(13.6%)帕瑞肽LAR患者因嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)而中止治療，均與血糖升高有關(guān)，其中5例患者患糖尿病或2型糖尿病，1例患者患糖尿病酮癥酸中毒。在PAOLA研究(C2402試驗)中[26-27]，選取18歲及以上持續(xù)接受每4周1次奧曲肽LAR 30 mg或蘭瑞肽自動凝膠120 mg單藥治療至少6個月，但未達(dá)到完全控制的肢端肥大癥患者198例作為研究對象，在核心研究中，將患者隨機(jī)分入3組中，分別為帕瑞肽LAR 40 mg組、帕瑞肽LAR 60 mg組、活性對照組(繼續(xù)奧曲肽或蘭瑞肽治療)。研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞肽LAR 40 mg組和60 mg組引起的高血糖相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為67%、61%，顯著高于對照組的30%。共6例患者因嚴(yán)重不良事件而終止了帕瑞肽LAR治療，其中5例與帕瑞肽引起的高血糖癥或糖尿病有關(guān)。在帕瑞肽LAR治療組中，平均空腹血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)濃度在起始治療后升高，并在24周前保持穩(wěn)定，而對照組則基本不變。在隨后長達(dá)5.8年的擴(kuò)展研究中，患者仍分為3組，核心研究的前兩組患者在研究結(jié)束時達(dá)到平均GH水平<2.5 μg/L和正常IGF-1水平的繼續(xù)使用帕瑞肽LAR 40 mg或帕瑞肽LAR 60 mg，未達(dá)標(biāo)者開始60 mg的帕瑞肽LAR治療；而活性對照組中未達(dá)標(biāo)者則轉(zhuǎn)換為40 mg的帕瑞肽LAR治療，稱之為交叉組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組高血糖發(fā)生率分別為39.7%、40.3%、25.8%，糖尿病發(fā)生率分別為31.7%、40.3%、29.0%，可見帕瑞肽LAR長期治療的安全性。

帕瑞肽引起肢端肥大癥患者高血糖的確切機(jī)制尚不清楚[31]。來自健康志愿者的機(jī)制研究數(shù)據(jù)表明，帕瑞肽相關(guān)的高血糖癥是由于胰島素分泌抑制引起的；而高血糖鉗夾試驗表明，高血糖癥并非歸因于肝/外周胰島素敏感性的改變；口服葡萄糖耐量試驗發(fā)現(xiàn)，與基線相比，帕瑞肽組胰高血糖素樣肽1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽水平明顯下降[32]。

BREITSCHAFT等[33]在90例健康男性志愿者中進(jìn)行了帕瑞肽相關(guān)高血糖癥的治療，在單獨(dú)給予帕瑞肽600 μg(每天2次)或分別聯(lián)合二甲雙胍500 mg(每天2次)、那格列奈60 mg (每天3次)、維格列汀50 mg(每天2次)、利拉魯肽0.6 mg(皮下注射、每天1次)治療7 d后，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)帕瑞肽治療組血糖較基線增加69%，聯(lián)合降糖藥物后均有所改善：聯(lián)合二甲雙胍、那格列奈、維格列汀、利拉魯肽組血糖較基線分別增加了60%、49%、38%、19%，而與單獨(dú)帕瑞肽組相比，血糖增比分別降低了13%、29%、45%、72%。表明降血糖藥可減輕與帕瑞肽相關(guān)的高血糖不良反應(yīng)。盡管在健康志愿者中帕瑞肽誘導(dǎo)高血糖癥的治療集中在降糖藥物，但對于肢端肥大癥患者的最佳治療仍有待闡明。基于二甲雙胍的抗糖尿病治療似乎可以有效控制某些肢端肥大癥患者帕瑞肽相關(guān)的高血糖癥。

2.2.2其他不良事件 在臨床Ⅱ期試驗[31]中發(fā)現(xiàn)與帕瑞肽相關(guān)的其他不良事件包括惡心(25%)、腹瀉(22%)、腹痛(12%)和腸胃脹氣(10%)。C2305 Ⅲ期臨床研究[26]報道的帕瑞肽相關(guān)常見不良反應(yīng)還有腹瀉(22.2%)、膽石癥(18.5%)、頭痛(19.8%)、鼻咽炎(14.8%)等。另外，帕瑞肽可誘導(dǎo)心動過緩和QT間期延長，在Ⅲ期臨床試驗中[26]，帕瑞肽LAR引起的心動過緩相關(guān)不良事件為3%～8%，而活性對照組為0。

3 小 結(jié)

帕瑞肽作為一種新型SRLs，在肢端肥大癥的治療中發(fā)揮著重要作用，與奧曲肽和蘭瑞肽相比，其復(fù)合生化控制比率更高，臨床效果更顯著。對于手術(shù)切除效果不佳的肢端肥大癥患者或作為術(shù)前輔助治療手段，帕瑞肽可作為首選方案。但由于其高血糖不良反應(yīng)顯著，治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血糖，聯(lián)合使用降糖藥物可以減少其不良反應(yīng)，而在帕瑞肽治療肢端肥大癥患者時降糖藥物的選擇仍有待進(jìn)一步研究。