中藥仙鶴草抗腫瘤作用研究進展

李 麟 綜述，劉華寶 審校

(重慶市中醫院肝病科，重慶 400021)

仙鶴草(AgrimoniapilosaLedeb.)別名龍芽草、脫力草、狼牙草等，是薔薇科龍芽草的干燥地上部分。最早見于《淮南草本》，其性微甘、平，味苦、澀，歸肺、肝、脾、大腸經，具有收斂止血、補虛強壯之功效。《藥性歌賦》載：“仙鶴草澀，收斂補虛，出血可止，勞傷能愈”。《本草綱目》載：本品治“癥瘕血瘕”。《藥鏡·拾遺賦》曰：“滾咽膈之痰，平翻胃之噦”“誰人認得石打穿(仙鶴草)……穿腸穿胃能攻堅，采掇莖葉搗汁用，蔗漿白酒佐使全，噎膈飲之痰立化，津咽平復功最先”。現代藥理學研究發現仙鶴草具有止血活血[1]、抗炎抗氧化[2-4]、抗腫瘤及調節血糖[5-6]等作用。

中醫藥在防治惡性腫瘤方面具有一定的優勢，并在近年的研究中取得了一定的進展。目前臨床上常用于抗腫瘤的中草藥及提取成分包括姜黃素、白藜蘆醇、黃芩苷、紫杉烷類化合物等，它們能夠通過誘導腫瘤細胞凋亡、增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性、增強免疫細胞功能等方式發揮抗腫瘤作用。近年研究發現仙鶴草具有抗腫瘤的作用，并在其抗腫瘤機制的研究方面取得了一定的進展，現就仙鶴草抗腫瘤的臨床應用及抗腫瘤機制作一綜述。

1 仙鶴草抗腫瘤臨床應用

中醫認為多種因素綜合作用于機體，導致臟腑虛虧，為腫瘤發病的先決條件。腫瘤患者常有氣血虧虛、氣滯血瘀，而仙鶴草可補虛扶正、化瘀散結。早在明代，就有醫學家將仙鶴草用于治療食道癌、胃癌等，如蔣儀在《藥鏡·拾遺賦》中記載：“滾咽膈之痰，平翻胃之噦”。現代研究發現，仙鶴草主要通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡，改善患者癥狀、減輕化療不良反應，從而起到抑癌、減毒增效的作用。因此，仙鶴草因其“抑癌”“減毒”“扶正”之功效可成為抗腫瘤治療的用藥選擇之一。臨床上以仙鶴草為主的復方對肺癌、胃癌、腸癌、肝癌及乳腺癌早期等都有一定的抗腫瘤作用。

1.1肺部腫瘤 仙鶴草在臨床治療肺癌中應用廣泛，其主要發揮抑制腫瘤細胞增殖、改善患者癥狀、提高生存質量及增效減毒等作用。肺癌患者氣陰兩虛、氣血兩虛或肺虛絡損時，中藥復方中常加用仙鶴草。沈水杰[7]在一項隨機對照研究中采用養肺控瘤方(黃芪45 g、生曬參15 g、北沙參30 g、白花蛇舌草30 g、仙鶴草30 g、薏苡仁30 g)為核心的中藥聯合化療[含鉑兩藥方案全身化療，AP(培美曲塞+順鉑)、DP(多西他賽+順鉑)、GP(吉西他濱+順鉑)，4個周期，每3周1次，后予單藥培美曲塞、多西他賽、吉西他濱維持2個周期，每4周1次，療程5個月]治療晚期非小細胞肺癌30例，發現聯合治療在改善氣急癥狀、生存質量評分、1年生存率、2年生存率、減輕化療毒副反應、降低腫瘤指標水平等方面具有明顯優勢。李俊榮等[8]采用益肺方(魚腥草30 g、山海螺30 g、貓爪草30 g、黨參25 g、浙貝母15 g、天冬15 g、仙鶴草15 g等)治療中晚期非小細胞肺癌31例，結果顯示治療組緩解率(83.87%)顯著高于對照組(58.06%)，且治療毒副反應明顯減輕，患者生存質量得到提高。申剛磊等[9]基于國內某三甲中醫院名中醫治療肺癌的臨床數據，分析發現仙鶴草的用藥頻次較高，是復雜網絡中的重要藥物。周福等[10]分析整理近20年中國知網收錄的關于中醫藥治療肺癌的臨床研究文獻，發現仙鶴草是常用藥物之一，主要發揮收斂止血的作用。仙鶴草也是國醫大師路志正治療肺癌處方中使用頻次最高的一味中藥，主要取其散結消積的作用[11]。以上研究表明，運用包含仙鶴草的復方治療肺癌，可發揮其“減毒”“增效”之功效，如國醫大師周仲瑛教授常選用仙鶴草作為抗癌解毒藥，取其活血補虛、抗癌解毒之功效。對周仲瑛教授治療肺癌的病案進行系統聚類分析，也發現包含仙鶴草的組方是其治療肺癌早期術后、化療后恢復體質、預防復發的基本方藥[12]。

1.2消化道腫瘤 仙鶴草在消化道腫瘤中的應用也較廣泛。多項治療消化道腫瘤的臨床研究發現包含仙鶴草的復方不僅具有抑制腫瘤細胞增殖、調節免疫功能等作用，也具有改善血液流變學指標的作用，即其“補虛”“活血”之功效。查鴦嵐[13]采用消癌解毒Ⅲ號方(白花蛇舌草20 g、仙鶴草15 g、石見穿15 g、法半夏10 g、潞黨參15 g等)聯合化療(SOX方案)治療Ⅳ期胃癌，能顯著提高患者免疫力、生活質量、Karnofsky評分，減輕與緩解臨床癥狀。宋富利等[14]在FORFOX4方案化療聯合胸腺五肽治療結腸癌的基礎上每天給予患者口服仙鶴草鞣質10 g，化療4個周期后，結果顯示治療組有效率(73.33%)明顯高于對照組(46.67%)，治療組降低白細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、CD4+/CD8+T、CEA、CA199明顯優于對照組，表明仙鶴草鞣質可明顯改善化療患者的免疫功能。王婷等[15]運用四逆散聯合化痰消瘀湯劑(陳皮10 g、半夏10 g、茯苓15 g、莪術10 g、炒薏苡仁30 g、雞內金10 g、半枝蓮15 g、蛇舌草15 g、仙鶴草15 g等)治療全胃胃炎伴胃癌前病變的患者，可顯著改善患者胃黏膜腺體萎縮、腸上皮化生等改變，提高幽門螺桿菌轉陰率，減少膽汁反流。高夢捷[16]采用沙參石斛湯(北沙參20 g、姜竹茹10 g、炒谷芽25 g、仙鶴草15 g、炒白術15 g、石斛15 g等)聯合化療(S1單藥、XELOX方案，4周為1個周期，治療2周)治療40例中晚期胃癌患者，結果顯示聯合用藥組可顯著改善患者中醫證候、KPS評分，對于減輕化療的毒副反應也具有一定的效果。國醫大師徐經世常使用自擬“扶正安中湯”(生黃芪、仙鶴草、山藥、石斛、綠梅花等)治療胃癌術后患者，取仙鶴草止血解毒、補腎不足的功效[17]。全國名中醫單兆偉在治療消化道腫瘤時常選用仙鶴草配伍白花蛇舌草、半枝蓮等，單老認為祛瘀之法不可攻之過急，當意在緩圖，所以運用活血化瘀藥物時，每將仙鶴草與參三七、紫丹參等配伍使用，取其既能活血又能止血之功效，以達到活血止血的目的。單老認為仙鶴草對多種消化系統腫瘤均有明顯的抑殺作用，故凡消化道腫瘤性痰瘤均可在辨證基礎上加用此藥，以提高療效[18]。

1.3其他腫瘤 仙鶴草除了在肺部、消化道腫瘤的治療中被廣泛應用，其在乳腺癌等疾病中的應用也有報道，主要取其“減毒”“增效”的功效。丁潔等[19]運用扶正抑癌湯(西洋參10 g、靈芝15 g、生黃芪30 g、豬苓30 g、仙鶴草15 g等)治療91例乳腺癌術后患者，發現扶正抑癌湯能夠改善乳腺癌患者臨床癥狀評分，降低血清腫瘤標志物CEA、CA153和CA125的表達，并能調節CD4+/CD8+T、NK細胞比例。采用人參、仙鶴草和敗醬草聯合放化療治療1例51歲女性雙側乳腺黏液樣癌伴雙側肺及皮膚轉移患者，治療4個月后血清腫瘤標志物降低，癥狀明顯減輕，存活時間延長，并且無嚴重程度大于2級的血液學不良反應發生[20]。分析名老中醫米逸穎治療102例乳腺癌的處方用藥特點，發現其常選用仙鶴草入方，特別是針對手術、放化療不良反應所致腹瀉時，米老常選用仙鶴草與桔梗連用[21]，仙鶴草這種“增效減毒”的作用為探索和拓展其臨床應用提供了新的線索。此外，李旭枝等[22]研究發現平消膠囊(郁金、仙鶴草、五靈脂、白礬、硝石等)對人甲狀腺癌細胞株SW579裸鼠移植瘤的生長具有明顯的抑制作用，且呈明顯的量效關系，而對主要臟器無明顯影響。上述臨床應用表明仙鶴草用于治療腫瘤性疾病時可明顯減輕患者癥狀、提高患者生存質量、延長生存時間并減輕放化療不良反應。此外，目前臨床上治療惡性腫瘤時運用活血化瘀中藥尚有爭議，而仙鶴草既能活血又能止血，減少腫瘤血流量、殺傷癌細胞，而不影響正常血管和細胞，因此臨床上加用仙鶴草可預防中草藥“活血”太過之功效。

2 仙鶴草抗腫瘤作用機制研究

2.1抑制細胞增殖 仙鶴草主要含有仙鶴草酚、黃酮類、鞣質、揮發油、三萜類、多糖類等成分，實驗研究主要涉及全草提取物、部分活性成分等，可通過多成分、多靶點、多途徑發揮作用。例如，楊云英等[23]利用網絡藥理學的分析方法發現仙鶴草中的內酯類、黃酮類活性成分可能通過HIF-1、PI3K/Akt等多種信號通路參與治療結腸癌。而現代藥理實驗研究發現，仙鶴草中主要的抗腫瘤活性成分如酚類、黃酮類成分，主要通過抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、調節氧化應激等方式發揮抗腫瘤作用。仙鶴草水提液(1.6 mg/mL)聯合不同濃度順鉑對肺癌細胞(非小細胞肺癌細胞株HCC827、H358、H1650、H1299)有顯著的增殖抑制作用[24]。蔡田恬等[25]發現仙鶴草水提液可顯著抑制人胰腺癌細胞株BXPC-3和PANC-1的增殖，且呈現劑量依賴性和時間依賴性，高濃度的仙鶴草水提液能誘導胰腺癌細胞BXPC-3的凋亡。仙鶴草石油醚提取物對人結腸癌細胞株HCT-116、人乳腺癌細胞株MDA-MB-231、人前列腺癌細胞株PC-3的增殖均有抑制作用[26]。田露露等[27]研究發現仙鶴草不同藥用部位均具有抑制細胞增殖的作用，且存在明顯差異，其中，仙鶴草莖對人肝癌細胞株HepG2、人胃癌細胞株HGC-27和人結腸癌細胞株Caco-2的增殖抑制作用明顯強于根、葉和花。以上研究表明仙鶴草中多種成分對腫瘤細胞具有不同程度的增殖抑制作用，但目前研究主要關注仙鶴草抑制腫瘤細胞增殖的效應，尚缺乏對仙鶴草調控細胞增殖相關機制的研究。

2.2誘導細胞凋亡作用 誘導腫瘤細胞凋亡是目前許多中藥治療腫瘤的主要作用機制之一，研究顯示仙鶴草中的多種成分主要通過線粒體途徑誘導腫瘤細胞凋亡。仙鶴草揮發性成分及主要單體成分棕櫚酸、反式角鯊烯和α-亞麻酸不僅均可顯著抑制HepG2細胞增殖活性，與對照組相比，還可顯著升高細胞的早期凋亡和晚期凋亡比例[28]。TENG等[29]研究了仙鶴草內酯對不同腫瘤細胞株的作用，發現異香豆素類仙鶴草內酯僅對人源胃腺癌細胞株AGS敏感，其IC50為25.9 μmol/L，并且異香豆素類仙鶴草內酯濃度大于5 μmol/L時，對AGS細胞的增殖呈劑量依賴性抑制作用，而對肝癌、乳腺癌、結腸癌細胞株均無明顯抗癌活性。進一步研究發現異香豆素類仙鶴草內酯可通過抑制細胞周期進展、調控Bax/Bcl-2比例、促進ERK1/2和p38蛋白磷酸化、活化caspase-3蛋白等途徑來誘導細胞凋亡。從仙鶴草干燥部位中提取的均質多糖(25、50 μg/mL和100 μg/mL)能抑制骨肉瘤細胞株U-2 OS的活力，并通過caspase-3依賴的線粒體途徑誘導細胞凋亡，并且這種抑制作用呈劑量依賴性；動物體內實驗也表明該均質多糖成分對BALB/c裸鼠腫瘤的生長也有抑制作用[30]。張婷婷等[31-32]研究發現仙鶴草水提物對HepG2細胞具有增殖抑制作用，且抑制作用呈時間依賴性和劑量依賴性，這種抑制腫瘤細胞增殖的作用可能是通過上調線粒體凋亡通路中Bax、caspase-3的表達來實現的。

仙鶴草的抗腫瘤、誘導凋亡的活性還與其調節氧化應激的能力有關。將仙鶴草水提液作為還原劑和穩定劑后的銀納米粒子快速合成系統可明顯增強該系統對人肺癌細胞株A549細胞的生長抑制作用[33]。仙鶴草總黃酮對HepG2、A549和人胃癌細胞株MKN-45等具有明顯的增殖抑制作用，這種作用可能與其抗氧化活性有關[34]。在LPS誘導的HepG2細胞氧化應激和炎癥模型中，仙鶴草酚類和黃酮類提取物具有清除DPPH等氧自由基、誘導谷胱甘肽過氧化物酶表達、抑制LPS誘導的炎癥因子釋放的能力[35]。仙鶴草內酯可促進HepG2細胞中血紅素分解代謝限速酶HO-1的表達，減輕過氧化氫引起的細胞損傷，進一步研究發現仙鶴草內酯可清除氧自由基、活化Nrf2/ARE及下游MAPK信號通路，從而升高抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)的表達，仙鶴草內酯通過以上機制調控HO-1表達，發揮抗氧化作用[36]。

2.3其他作用 中藥通常是通過多途徑、多種機制發揮作用，仙鶴草不僅能抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡，還可通過調節免疫、調節化療相關基因表達等多種機制發揮抗腫瘤作用。宋富利等[14]運用化療、胸腺五肽聯合仙鶴草鞣質治療結腸癌，治療組CD4+/CD8+T、CEA、CA199明顯優于對照組，表明加用仙鶴草鞣質可明顯改善化療患者的免疫功能。YU等[37]發現從仙鶴草、敗醬草、龍葵3種中草藥中提取的天然化合物不僅能抑制細胞生長、誘導凋亡，還能通過下調化療藥物耐藥相關基因的表達來增強5-氟尿嘧啶對直腸癌細胞株LoVo的細胞毒作用，這也與臨床應用中取其“減毒”之功效相符合。仙鶴草水提液(4 g/kg)還可抑制H22肝癌皮下移植瘤小鼠的腫瘤生長，并通過網絡藥理學的分析推測其抗腫瘤作用可能與PI3K/AKT信號通路、NF-κB信號通路、JAK/STAT信號通路等多種途徑相關[38]。

總之，仙鶴草中各成分發揮抗腫瘤作用的機制較復雜，既可抑制細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡，又可調節免疫等，其是通過多途徑、多環節發揮作用的，目前大部分研究僅限于對仙鶴草抗腫瘤表型的驗證，故尚需深入的機制和調控研究。

3 小 結

通過對仙鶴草臨床應用和實驗研究的回顧，仙鶴草在臨床應用中具有“減毒增效”“補虛活血”等作用，其發揮抗腫瘤的作用主要是通過抑制細胞增殖和促進細胞凋亡等方式。然而，目前對仙鶴草發揮作用的分子機制尚不清楚，分析尚不夠深入，多數研究僅限于成分分析及功能驗證層面，而缺乏對其抑制增殖、誘導凋亡等的機制研究，且大部分研究集中于體外細胞模型中，缺乏體內動物模型的驗證。對于其臨床應用不良反應的研究也較少，且仙鶴草臨床研究的病例數較少，多為經驗性用藥，療程較短，缺乏嚴格、統一的標準。在今后的研究中需擴大樣本、延長治療周期、規范研究步驟，并結合現代藥理學技術和方法，為觀察仙鶴草的臨床療效、深化其抗腫瘤的分子研究機制提供依據，以更好地指導仙鶴草的臨床應用。