抗腫瘤藥物在新型冠狀病毒肺炎治療中的應用及機制研究進展

張彥軍 綜述，季衛丹，王燕娟△ 審校

(1.上海城建職業學院健康與社會關懷學院，上海 201415；2.海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院分子腫瘤研究室，上海 200438)

2020年，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情在全球迅速傳播，導致全球性大流行，其病原體是一種冠狀病毒，該病毒被命名為“SARS-CoV-2”。SARS-CoV-2是繼2002年重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和2012年中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)后出現的第3種冠狀病毒。人體感染該病毒后2～14 d內會出現包括發熱、咳嗽和呼吸困難等癥狀，嚴重者會出現呼吸衰竭，對人類的生命安全及全球經濟造成了巨大的威脅。

自COVID-19疫情暴發以來，很多研究機構及制藥企業紛紛開展關于COVID-19治療藥物的研究，期望盡快找到能戰勝SARS-CoV-2的特效藥。然而新藥的研發不僅周期長而且成功率低。考慮目前疫情全球肆虐，采用“老藥新用”的思路從現有的藥物中尋找針對COVID-19有效的藥物是一種可行的替代方法。瑞德西韋(Remdesivir)之前主要用于抗埃博拉病毒感染。有研究顯示，瑞德西韋可有效減少在恒河猴體內的SARS-CoV-2載量[1]。目前該藥被授權用于治療COVID-19重癥患者。除了瑞德西韋這類抗病毒藥物以外，越來越多的藥物被發現不僅具有抗腫瘤效果，而且對COVID-19有一定的治療作用。SARS-CoV-2入侵細胞后會利用宿主細胞的原料來合成病毒自身所需的營養物質，宿主細胞內核酸、蛋白質和脂質合成增加，能量代謝明顯增強。與之相類似，腫瘤細胞具有無限增殖能力，胞內能量代謝十分活躍，因此，干擾特定腫瘤細胞通路的藥物可能在抗SARS-CoV-2方面也有效果。

潛在適用于SARS-CoV-2感染的抗腫瘤藥物目前尚鮮見詳盡報道。為了合理、有效地選擇可用于治療COVID-19的藥物，本文對相關科學研究和臨床試驗的數據進行歸納分析，分別從免疫調節藥物、抗病毒藥物、影響細胞信號轉導及能量代謝藥物3個方面對可用于治療COIVD-19的潛在候選抗腫瘤藥物的臨床應用和作用機制進行闡述。

1 免疫調節藥物

1.1托珠單抗(Tocilizumab) 托珠單抗是靶向白細胞介素6受體(IL-6R)的人源化單克隆抗體，臨床上常用于治療類風濕性關節炎[2]，近年來被批準用于腫瘤的免疫治療。嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)是腫瘤免疫治療的重要手段，細胞因子釋放綜合征(CRS)是CAR-T治療常見的毒副作用，具有潛在的致命風險。托珠單抗作為CAR-T治療的常用藥能很好地控制IL-6升高型CRS反應[3]。有研究顯示，針對B細胞成熟抗原(BCMA)靶點的CAR-T細胞治療多發性骨髓瘤(MM)過程中，CRS反應發生率較高，早期應用托珠單抗可以迅速退熱，有效地緩解CRS的臨床癥狀，無劇烈的毒副作用[4]。

據報道，CRS反應也是COVID-19輕癥向危重癥轉化，以及危重患者死亡的重要原因[5-7]。托珠單抗作為IL-6拮抗劑與IL-6R結合，阻礙IL-6與受體結合，阻斷下游IL-6/JAK2/STAT3炎癥反應信號通路，抑制CRS反應的產生，從而阻止患者向重癥轉變。托珠單抗的治療，改善了COVID-19重癥患者的臨床癥狀，降低患者死亡率，部分患者肺部病灶吸收好轉[8]。為了評估托珠單抗在COVID-19患者中的有效性和安全性，針對托珠單抗的臨床研究在多個國家被批準進行。此外，國家衛生健康委員會COVID-19診療方案(試行第七版)也將托珠單抗納入重癥患者(實驗室檢測IL-6水平升高)免疫治療的推薦藥物[5]。

1.2沙立蘆單抗(Sarilumab) 沙立蘆單抗是另一種IL-6R的人源化單克隆抗體，能夠阻止IL-6介導的炎癥信號通路，在包括癌癥在內的多種慢性炎癥疾病中發揮重要作用，目前被批準用于中度至重度類風濕性關節炎。有研究報道稱沙立蘆單抗對于前列腺癌及肺癌細胞有抑制生長、促進凋亡的作用，與血管內皮生長因子(VEGF)阻斷劑(aflibercept)聯用在多種腫瘤模型中表現出優異的抑癌效果，提示沙立蘆單抗是治療多種癌癥的潛在候選藥物[6]。同樣地，沙立蘆單抗也可用于治療SARS-CoV-2感染者的CRS反應。一項包含15例接受沙立蘆單抗治療的COVID-19患者的臨床研究顯示，有10例患者呼吸功能快速改善，炎癥因子水平恢復正常[7]。另一項研究顯示，用沙立蘆單抗治療COVID-19重癥患者，結果顯示沙立蘆單抗與常規治療相比，重癥COVID-19患者的整體臨床改善和死亡率無顯著差異[9]。因此，關于沙立蘆單抗治療COVID-19的臨床效果還需要更大樣本的進一步研究。

1.3莫納珠單抗(Monalizumab) 莫納珠單抗是一個潛在的免疫檢查點抑制劑，其能夠靶向抑制CD8+T細胞和自然殺傷(NK)細胞上表達的NKG2A受體。NKG2A的配體是細胞表面的HLA-E蛋白，其在許多實體腫瘤和血液腫瘤的細胞中普遍高表達，腫瘤細胞通過表達HLA-E可以保護自身免受NKG2A+免疫細胞的殺傷。因此，莫納珠單抗能夠競爭性地結合NKG2A受體，從而增強T細胞和NK細胞對各種腫瘤細胞的活性。有研究顯示，在31例頭頸部鱗狀細胞癌的治療中，莫納珠單抗加西妥昔單抗的Ⅱ期試驗結果顯示31%的客觀緩解率，其中50%的患者疾病得到穩定控制，更有1例患者病灶完全消失[10]。另外，莫納珠單抗治療晚期婦科惡性腫瘤也在臨床研究中，患者對藥物耐受性良好，觀察期內疾病穩定[11]。莫納珠單抗通過恢復NK和CD8+T細胞的功能重組免疫細胞池，恢復宿主對腫瘤細胞的免疫反應。值得注意的是，COVID-19重癥患者體內也存在NK和CD8+T細胞上NKG2A過表達，而NKG2A的過表達在功能上也耗盡了CD8+T細胞和NK細胞，使患者先天免疫反應嚴重受損[12]。基于此，研究人員推測莫納珠單抗能夠靶向抑制NKG2A，防止CD8+T細胞和NK細胞功能衰竭，在重度肺炎患者中重新建立人體免疫反應并提高患者存活率，這可能是治療嚴重COVID-19患者的一種可行方法[13]。

1.4卡介苗(BCG) BCG除了能特異地抵抗結核桿菌的感染外，還能抵抗其他細菌及病毒的感染。在抗腫瘤方面，卡介苗能降低某些腫瘤的發生，有一定的抑癌作用。中、高風險非肌層浸潤膀胱癌(NMIBC)患者行經尿道膀胱腫瘤電切術術后有很高復發風險，術后膀胱內灌注BCG能有效降低腫瘤復發率，提高患者的生存率和生活質量[14]。BCG還被廣泛用作肺癌的輔助治療方法，并被認為可預防肺癌的發生[15]。在美國印第安人和阿拉斯加土著居民中，兒童BCG疫苗接種與肺癌發生風險降低有關[16]。

BCG具有免疫調節的作用，與哮喘風險降低有關[17]。BCG免疫機體后，可通過抑制TGF-β1介導的上皮向間充質轉化(EMT)緩解呼吸道炎癥，從而抑制呼吸道的相關重塑，此過程還伴隨肺上皮完整性和纖維化進化的喪失[18]。在COVID-19的情況下，呼吸道的上皮完整性至關重要，因為永久性肺纖維化是嚴重和重度COVID-19幸存者的嚴重風險。因此，BCG可能降低嚴重疾病進展的風險，并可能降低死亡率和致殘率。

2 抗病毒藥物

2.1洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/Ritonavir) 洛匹那韋和利托那韋均屬于蛋白酶抑制劑，洛匹那韋具有抑制病毒復制的作用，利托那韋可阻止洛匹那韋被降解，從而提高洛匹那韋的體內濃度[19]。臨床上通常將兩者聯合使用以提高抗病毒效果，常用于人類免疫缺陷病毒(HIV)的治療。近年來，洛匹那韋和利托那韋聯合使用可協同誘導內質網應激，從而對泌尿系統惡性腫瘤產生抑制作用[20]。據報道，23例被診斷為高危人乳頭瘤病毒(HPV)陽性并伴有高度鱗狀上皮內病變的HIV陰性女性患者接受了洛匹那韋/利托那韋治療，12周后的細胞學檢查結果顯示，63.6%的患者沒有異型增生，18.2%的患者現在病變等級降為低級，提示洛匹那韋/利托那韋具備作為HPV感染和相關宮頸病變的自用療法的潛力[21]。另一項開放性Ⅱ期臨床試驗針對進行性或復發性高級別神經膠質瘤患者評估利托那韋/洛匹那韋的療效，結果顯示21%的膠質瘤患者病情完全緩解或者穩定，所有患者對利托那韋/洛匹那韋耐受性良好[22]。

除了抗腫瘤的療效以外，洛匹那韋和利托那韋之間的聯合能有效降低SARS患者不良預后和病毒載量[23]。有研究推測洛匹那韋/利托那韋對COVID-19有潛在的抗病毒作用，有望成為對抗SARS-CoV-2的有效候選藥物[24]。一項隨機試驗的證據表明，洛匹那韋/利托那韋可以降低COVID-19患者死亡率，在改善預后方面起到一定作用[25]。但也有臨床研究顯示洛匹那韋和利托那韋聯用并不能顯著改善危重型COVID-19患者預后[26]。關于洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19患者的臨床研究還有待更多的數據報道，藥物劑量及頻率、治療周期和治療效果等方面均需要進一步確證。

2.2利巴韋林(Ribavirin) 利巴韋林是一種鳥嘌呤類似物，能夠干擾RNA和DNA病毒的復制，在過去的數十年中用于治療丙型肝炎(HCV)。利巴韋林在臨床前研究中已證明可安全有效地治療包括急性髓細胞白血病(AML)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)和轉移性乳腺癌在內的多種人類癌癥[27]。膠質母細胞瘤往往伴隨真核起始因子eIF4E高表達，而利巴韋林是已知唯一靶向eIF4E的臨床批準藥物。有研究者發現，利巴韋林在臨床前模型中能有效抑制體內外膠質母細胞瘤的生長[28]。此外，利巴韋林不僅作為單一療法有效，還能增強放化療的敏感性。利巴韋林的抗腫瘤特性已通過多種臨床前模型和臨床研究進行了探索，是腫瘤患者的一種新的治療選擇。

作為抗病毒藥物，SARS和MERS流行期間，包括我國在內的多個國家均使用利巴韋林進行抗病毒治療。考慮當前SARS-CoV-2肆虐，遵循利巴韋林治療的劑量指南，可能是終止SARS-CoV-2持續蔓延的有效方法[29]。利巴韋林還具有結合SARS-CoV-2 RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)的能力，使RdRp活性喪失，導致病毒受損[30]。利巴韋林在治療病毒性疾病方面的應用已較為成熟，但在治療COVID-19方面，其最佳使用劑量、療程及臨床效果還有待進一步探索。

3 影響細胞信號轉導及能量代謝藥物

3.1氯喹和羥氯喹 氯喹長期以來一直用于治療或預防瘧疾。有研究表明，氯喹可以增加腫瘤細胞對放化療的敏感性[31]，其抗腫瘤功能主要通過抑制自噬來執行。氯喹在溶酶體內積累，破壞溶酶體內的酸性環境，導致溶酶體膜通透性增加，溶酶體活性受到抑制會阻止自噬的后期步驟，最終導致細胞凋亡。自噬是一種穩態回收系統，負責降解受損或不必要的細胞器和蛋白質。有人認為腫瘤細胞會利用自噬作為能量來源，氯喹的作用會導致腫瘤細胞無法通過自噬途徑獲得能量[32]。現在許多臨床試驗表明自噬抑制劑氯喹是一種有潛力的新型抗腫瘤藥物。羥氯喹是在氯喹的基礎上進行化學結構改造而成，二者作用機制和治療效果相同，但羥氯喹的毒性僅為氯喹的一半[33]。有學者研究發現膀胱癌表現出高水平的自噬活動基礎，氯喹和羥氯喹的處理抑制了膀胱癌細胞自噬，誘導癌細胞發生凋亡，表現出潛在的抗癌特性[34]。氯喹可以改善膠質母細胞瘤患者中期生存率，30例經手術確診的膠質母細胞瘤患者，接受氯喹治療術后中位生存期為24個月，而對照組為11個月[35]。盡管在統計學上沒有顯著差異，但接受氯喹治療的患者隨時間的死亡率約為接受安慰劑患者的50%。這些結果表明，有必要對氯喹作為膠質母細胞瘤的輔助治療方法進行更大規模、更明確的研究。

除了抗腫瘤作用以外，氯喹和羥氯喹還因為抗病毒活性而成為治療SARS等感染性疾病的候選藥物。氯喹/羥氯喹可通過干擾細胞受體血管緊張素轉化酶2(ACE2)的末端糖基化，進而阻止SARS-CoV感染宿主細胞。與SARS類似，SARS-CoV-2也是通過與人體細胞表面的ACE2受體結合，侵入人體細胞。因此，氯喹和羥氯喹能抑制SARS-CoV-2感染活性，這一作用也進一步在被冠狀病毒感染的小鼠身上得到證實[36]。除了抗病毒活性外，氯喹還具有免疫調節功能。在一些自身免疫性疾病(如類風濕性關節炎和紅斑狼瘡)中，氯喹已經被證實有免疫調節功能[37]。GAO等[38]報道，氯喹通過提高抗原交叉提呈的能力來增強抗腫瘤免疫。氯喹/羥氯喹降低細胞因子免疫反應的能力可能在控制與COVID-19相關的細胞因子風暴中起作用。在中國進行的多中心臨床試驗顯示，磷酸氯喹對COVID-19相關性肺炎具有良好療效和安全性[39]。但也有研究表明，接受羥氯喹治療的COVID-19患者死亡率并沒有比接受常規護理的患者低[40]。

盡管氯喹的應用前景廣闊，但仍會引起一些安全問題。13例膠質母細胞瘤患者在化學放療前1周開始每天口服氯喹，直到放療結束，總共記錄了44個可能與氯喹有關的不良事件，包括心電圖QTc延長，不可逆的視力模糊和惡心、嘔吐等[41]。另有研究顯示，氯喹或其類似物羥氯喹在治療重癥COVID-19患者時出現一定的毒副作用[42]。氯喹和羥氯喹老藥新用對SARS-CoV-2的療效還需臨床試驗進一步確認，藥物的安全性還需要更多的實驗證實。

3.2雷帕霉素及其衍生物(Rapamycin) 雷帕霉素，又稱西羅莫司(sirolimus)，是進入臨床的第一類哺乳動物雷帕霉素靶標蛋白(mTOR)靶向藥物，最初被用作抗真菌劑，隨后在器官移植中被用作免疫抑制劑，最近又被用作抗癌劑。雷帕霉素及其衍生物是一類有前景的新型治療藥物，可特異性抑制來自mTOR絲氨酸-蘇氨酸激酶的信號傳導。mTOR是多種促有絲分裂信號通路中的關鍵中介，在調節正常組織和腫瘤形成過程中的增殖和血管生成環節起著核心作用。mTOR信號的過度激活與腫瘤發生有關，并且多種腫瘤的臨床前研究表明，雷帕霉素及其衍生物的抗增殖和抗血管生成特性在癌癥治療中發揮作用[43]。在一項評估雷帕霉素和舒尼替尼聯合應用在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)治療的Ⅰ期研究中，患者耐受性良好[44]。雷帕霉素衍生物之一——地磷莫司(Ridaforolimus)，地磷莫司的口服和靜脈內制劑均已在Ⅱ期臨床試驗中測試過，用于治療實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤，在子宮內膜腫瘤、軟組織和骨肉瘤中已看到效果[45]。另外，mTOR抑制劑依維莫司(Everolimus)在患有難治性轉移性胃癌患者的Ⅰ/Ⅱ期研究中表現活躍且耐受性良好，其單藥及與化學藥物聯用正在進行Ⅱ/Ⅲ期臨床研究[46]。

靶向mTOR能夠抑制安第斯病毒、HCV、MERS-CoV及甲型H1N1流感病毒的復制并改善患者預后[47]。雷帕霉素作為mTOR抑制劑，低劑量可用于COVID-19的治療[48]。mTOR參與了與細胞代謝、增殖、衰老和免疫調節相關的信號通路的調控，這為雷帕霉素作為COVID-19治療的候選藥物提供了基礎。雷帕霉素對細胞增殖的抑制作用可能有助于減少病毒復制，抑制病毒顆粒的合成。與抗病毒藥物相比，雷帕霉素的藥物有效性不太可能因病毒RNA的高突變率而降低。此外，雷帕霉素還是一種免疫抑制劑，其具有減少細胞因子如IL-6、IL-2和IL-10分泌的能力，可以潛在地控制COVID-19患者的細胞因子風暴。最近有研究者基于系統藥理學的網絡醫學平臺，提出雷帕霉素(單獨或與放線菌素D聯合使用)具有抗冠狀病毒的潛能[49]。雷帕霉素具有抑制病毒增殖及控制炎癥因子風暴的雙重功能，是COVID-19潛在的有效候選藥物。目前關于雷帕霉素應用于COVID-19治療的臨床試驗尚未報道，該藥物對SARS-CoV-2的作用還有待臨床驗證。

4 小 結

由SARS-CoV-2誘發的COVID-19已經在全球范圍內流行，針對性的藥物和疫苗仍在研發中，但目前還沒有有效的治療藥物。與新藥的研發相比，重新利用現有藥物能夠節約時間并降低醫療成本。當前多種抗腫瘤正在進行針對SARS-CoV-2的臨床試驗，以期望能有效控制病毒增殖，恢復患者健康。

本文從免疫調節、抗病毒及抑制細胞信號轉導及能量代謝3個方面討論了有潛能治療COVID-19的抗腫瘤藥物。對于SARS-CoV-2感染的早期階段，具有抗病毒作用的藥物可能是首選，免疫調節藥物更適用于處理SARS-CoV-2感染者的炎癥因子風暴。干擾mTOR信號傳導的藥物會在復制病毒的細胞中產生ATP短缺，從而誘導宿主細胞凋亡，阻斷病毒合成及復制。因此，在COVID-19治療中重新定位的抗腫瘤藥物在抑制SARS-CoV-2復制、控制炎癥反應及干擾細胞能量代謝表現出較好的應用潛能。對于這些藥物均需要深入研究，并進行嚴格規范的臨床試驗，評價其對COVID-19患者的療效和不良反應。期待篩選出療效確切且毒副作用較少的藥物用于臨床，提高COVID-19患者治療效果。同時，也希望科研人員繼續尋找已經安全使用的、臨床有效的候選藥物，讓更多的“老藥”重新用于治療COVID-19的臨床試驗中，為COVID-19的治療提供更多的參考。