人參皂苷和多糖對肺腸功能影響研究進展

李馬成， 張運強， 康建南， 劉自逵，2，

（1.湖南微草生物飼料科技有限公司，湖南湘潭411228；2.湖南農業大學動物醫學院，湖南長沙410128；3.湖南加農正和生物技術有限公司，湖南瀏陽410300）

肺和消化道存在諸多聯系，中醫即有“肺與大腸互為表里”的理論記載（陳海龍等，2006）。 近來研究發現，近50%炎性腸病患者肺部表現出炎癥損傷（Keely 等，2012），而如流感、支氣管肺炎、繁殖與呼吸道綜合征、 圓環病毒病等等引起的肺部感染，常表現為腸道菌群紊亂而發生腹瀉（Niederwerder 等，2017；Deriu 等，2016；Wang 等，2014）。高密度養殖條件下，動物個體生存小環境惡化，常引發呼吸道或腸道炎癥，制約機體健康生長。人參素有“百草之王”、“滋陰補生、扶正固本”之美譽，具有抗炎、抗癌、護肝、降脂等功效（Kim 等，2018；Chen 等，2017；Ji 等，2016；Zhu 等，2015）， 在腸道保護、肺部功能調節、神經再生與修復方面亦有較好效果（Karunakaran 等，2017；Wang 等，2015；Xue等，2006）。因發酵工藝限制，以往人參入藥后其藥渣很少在動物生產領域應用， 其富含的人參皂苷Rb1、Rg1 以及人參多糖等大部分被浪費。 隨著發酵工藝改進（李林等，2015），人參藥渣中的Rb1、Rg1 和人參多糖等活性成分已得到很大提高，成本亦得到有效控制， 為人參加工副產物在畜牧領域應用奠定了基礎。 本文主要總結了近年來人參功能活性成分在調理肺腸功能方面研究進展，以期為其在畜牧領域的應用提供參考。

1 人參功能成分

人參功能成分主要包括人參總皂苷和人參多糖， 截至目前， 已發現的人參皂苷多達100 種以上， 根據其糖苷配基結合情況可以分為原人參二醇（Rb1、Rb2、Rg3、Rh2、Rd、復合物K 等）、原人參三醇（Re、Rg1、Rg2、Rf、Rh1 等）和齊墩果酸（劉博等，2019）。各類人參皂苷均具有一定的功效，但其在體內經胃腸道消化、脫糖基后，生理功能可更好地體現（康安等，2019）。 如原人參二醇皂苷Rb1、Rb2 在體內經腸道微生物代謝成復合物K， 而原人參三醇皂苷Re、Rg1 則在后腸微生物作用下轉化成Rh1 或F1（Kim 等，2010）。

2 人參功能成分對腸肺功能的影響

2.1 人參功能成分對腸道功能的影響 據報道，小腸缺血再灌注模型下原人參三醇型皂苷Rg1可顯著減少腸道細胞凋亡， 降低腸道MDA 和自由基含量，上調SOD 和GSH 活性，提高腸道抗氧化能力， 降低機體IL-6、TNF-α 和IL-1β 等促炎性細胞因子表達量， 修復小腸黏膜損傷 （Zu 等，2016）。此外，口服Rg1、Rh1 和原人參三醇均可顯著增加三硝基苯磺酸誘導的炎癥狀態下結腸長度，緩解結腸重量損失，降低髓過氧化物酶（MPO）活性，上調抗炎性因子IL-10 含量，改善結腸黏膜結構，且原人參三醇效果最好（Sang 等，2015），說明初級人參皂苷Rg1、次級人參皂苷Rh1 以及原人參三醇在體內均有一定的活性，且Rg1 在體內代謝過程中經脫糖基化生成Rh1 （脫1 分子糖）、原人參三醇（脫2 分子糖）后形成稀有人參皂苷，其生物利用效率更高， 能最大限度在體內發揮人參皂苷的作用（張均田，2009）。原人參三醇型皂苷的抗炎效應不僅與其抑制炎性轉錄因子NF-κB活化、下調環氧化酶-2 和一氧化氮合酶表達有關（Sang 等，2015） ， 還與其上調過氧化物增殖激活受體-γ（Hee won 等，2019）和上調調節炎性與凋亡的Wnt/β-連環蛋白信號通路有關 （Zu 等，2016）。 在原人參二醇型皂苷抗腸道炎癥研究中，也發現Rb1 具有改善腸道結構，緩解應激損傷的功能（Wang 等，2013）， 降低IL-1β 和IL-6 表達（Joh 等，2011）。 體外試驗表明，約80% Rb1 可在12 h 內被腸道微生物代謝，24 h 可被完全分解，而復合物K 則由最初的零含量在培養36 h 后達到頂峰（Hong 等，2013）。小鼠試驗發現，正常情況下其糞便懸浮液與Rb1 厭氧培養6 h 后可檢測到其代謝中間產物Rd 和終產物復合物K， 而小鼠經0.12 mg/kg 或0.48 mg/kg 林可霉素處理后糞便懸浮液與Rb1 厭氧培養6 h 后只能檢測到Rd 卻檢不出復合物K， 這與抗生素處理導致微生物豐度降低， 引起β-葡萄糖苷酶活性降低有關（Xu等，2014）。體內研究發現，結腸炎時小鼠腸道雙岐乳桿菌、乳酸桿菌豐度以及其分泌的β-葡萄糖苷酶活性較正常組均顯著降低，相應的其對Rb1 的藥物代謝動力學參數減小，血清中Rb1 最高濃度較正常小鼠降低33.75%， 其代謝中間產物Rd 含量較正常組降低47.14%（Shen 等，2018）， 且原人參三醇皂苷Rg1、Re 在結腸炎小鼠體內藥物代謝動力學參數亦明顯變化（Yu Meng 等，2019）。上述情況在添加人參多糖后人參皂苷在結腸炎小鼠腸道內吸收利用效率、β-葡萄糖苷酶活性以及菌群失調情況得到明顯改善（Shen 等，2018），其原因在于人參多糖上調雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、乳桿菌屬、梭菌屬和優桿菌屬等腸道有益菌豐度后，這些有益菌分泌的β-葡萄糖苷酶、β-鼠李糖酶、β-阿拉伯呋喃糖酶、α-鼠李糖苷酶等增加（Kim，2018），進一步有利于腸內初級人參皂苷去糖基化變成生物活性更高的次級人參皂苷 （康安等，2019）。 人參多糖除了上調腸道有益菌豐度增加人參皂苷去糖基化酶分泌而促進人參皂苷酶解、吸收、轉運外（Shen 等，2018），上調的益生菌還可增加腸道短鏈脂肪酸含量， 進而調控腸道調節性T 細胞（Treg）一方面表達具有抗炎功能的Foxp3和IL-10，另一方面抑制CD4+T 細胞增殖，減少腸內炎癥反應（Smith 等，2013）。 由以上可知，人參皂苷和人參多糖在腸內與微生物存在雙向調節作用， 即人參皂苷經相關炎癥信號通路修復腸道損傷，而人參多糖調節腸內有益微生物，腸內有益微生物豐度增加亦能促進人參皂苷生理效應發揮，形成人參功能成分與腸道功能的良性循環。

2.2 人參功能成分對肺部功能的影響 腸道生理狀態影響肺部功能， 如腸道滲透性增加會影響肺部結構（He 等，2016；Keely 等，2012）。 據報道，小鼠氣管內注射大腸桿菌感染肺部后， 經腹腔注射Rb1 可有效上調肺部p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化，提高肺部巨噬細胞對大腸桿菌的吞噬能力（Xin 等，2018）。 在腸道缺血再灌注模型下Rb1 可顯著降低肺部MDA 和TNF-α含量， 下調炎性指示指標MPO 活性 （Wang 等，2013）。 這不僅與Rb1 下調炎性細胞細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和NF-κB 表達有關，還與上調肺部抗炎相關的血紅素加氧酶-1（HO-1）、核因子紅細胞-2 相關因子 （Nrf2） 表達有關 （Ying 等，2015；Yuan 等，2014；Wang 等，2013），進而減少腸缺血再灌注引起的炎性細胞在肺部聚集， 降低肺部濕重/干重比，緩解肺部組織水腫。 不僅原人參二醇型皂苷對肺部炎癥有效， 原人參三醇型皂苷對肺部功能也有一定效果。 如Re 可顯著抑制肺部炎性狀態下嗜中性粒細胞浸潤，Rg1 有類似地塞米松作用（Lee 等，2017；程彬彬，2010），可降低肺血管通透性，確保肺部呼吸暢通。博來霉素誘導的肺部纖維化模型中，Rg1 可有效下調促纖維化因子-轉化生長因子-β 和α-平滑肌肌動蛋白表達，抑制肺部組織重構，上調具有促進肺泡結構平衡的Caveolin-1 蛋白表達， 緩解肺部組織形態惡化（Zhan 等，2016）。 此外，在空氣懸浮微粒（PM）研究中，Rg1 可有效降低PM2.5 引起的肺泡上皮細胞乳酸脫氫酶外泄和MDA 產生， 可能與其調節HO-1 和Nrf2 信號通路有關 （Zhang 等，2014；Li 等，2013）。 此外，心肺是聯動器官，Rg1 還能直接修復心肌毛細血管， 促使骨髓干細胞轉化為血管內皮細胞， 確保心肌的供血充足， 誘導內皮型NO 合成酶合成，促進血管的生成（張潔，2019）。除了人參皂苷外， 人參多糖對肺部也表現出一定保護作用。 流感病毒感染小鼠后， 人參多糖可使小鼠體重損失減少20% ～25%，且隨著人參多糖劑量增加小鼠成活率隨之增加。 此外， 人參多糖處理流感小鼠后， 其肺部病毒載量較對照組顯著降低（Yoo 等，2012）。人參多糖可提高雄性海蘭白雞、SPF 雞新城疫與禽流感抗體水平，提高機體抵抗力（Yu 等，2015；Zhai 等，2011）。 這可能與人參多糖上調機體CD4+ T 細胞表面MHCII 分子，增強抗原呈遞作用有關。

2.3 人參功能成分對腸肺神經功能的影響 外周器官活動受植物性神經的調節， 尤其受膽堿能神經纖維支配，腸肺迷走神經功能異常時，機體消化、呼吸功能亦受到影響（歐陽五慶，2006）。 如腸道炎癥時血清乙酰膽堿顯著減少， 伴隨迷走神經功能低下表現胃腸蠕動減弱，機體焦慮抑郁增加，炎性水平上升、 腸黏膜上皮緊密連接蛋白表達下降，腸壁滲透性增加而出現“腸漏”（馬晶晶，2018；肖石，2018）； 而且肺泡壁緊密連接蛋白Occludin水平降低，炎性轉錄因子NF-κB 表達上調，但刺激迷走神經后情況得到緩解 （李冰梅等，2017）。Rb1 不僅可下調腸肺炎癥， 降低腸肺促炎因子IL-1β、IL-6 （Joh 等，2011） 以及炎癥轉錄因子NF-κB 的表達 （Yuan 等，2014；Wang 等，2013），而且作為神經營養因子還可促進神經元突觸和神經損傷后的神經再生，抑制受損神經細胞凋亡，并對缺血區周圍神經細胞有保護作用， 提高膽堿能神經元的抗損傷能力（楊艷平，2010）。 這可能與Rb1 經cAMP 依賴性蛋白激酶磷酸化途徑調節突觸蛋白磷酸化促進腸肺神經遞質釋放或Rb1 抑制腸肺炎癥部位神經細胞表面信號調節激酶磷酸化，抑制NF-κB 表達有關（Jang 等，2015；Xue 等，2006）。 除原人參二醇型皂苷外，原人參三醇皂苷Rg1 亦可降低細胞凋亡蛋白酶-3 表達，上調抗凋亡基因Bcl-2 表達而達到保護機體神經的目的，這與Rg1 調節Wnt/β-連環蛋白信號途徑有關（Zhou 等，2016）。此外，由于外周迷走神經受腸道雙歧桿菌、乳酸菌等有益菌影響，因而Rb1 和人參多糖上調腸道乳酸菌、 雙歧桿菌等有益菌也可能是其調節腸肺神經功能的途徑之一 （Chen 等，2018；Shan 等，2018；Wang 等，2016）。

3 小結

綜上所述，人參功能性成分在腸肺功能調節方面的功能主要體現在抗炎癥、菌群調節、抵抗力提升以及神經調理等方面。 這些功能對目前畜牧養殖所面臨的動物腸道和呼吸道調節具有一定的參考作用。 但由于以往人參功能性成分在肺腸調節方面的研究大多集中在醫學領域，因此其在畜禽上作用機制是否與醫學領域一致仍需深入挖掘。