基于生物藥劑學(xué)思維的外用中藥藥性“組分-遞送-效應(yīng)”三要素表征思路

陳軍,姚俊宏,王裔惟,2,顧薇,3,嚴(yán)國(guó)俊,3,張曉東,段金廒

(1.江蘇省中醫(yī)外用藥開(kāi)發(fā)與應(yīng)用工程研究中心,江蘇 南京 210023;2.江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過(guò)程協(xié)同創(chuàng)新中心,江蘇 南京 210023；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210023)

以經(jīng)皮途徑為主的外用是中藥除口服以外最常用的給藥途徑之一,自《殷墟卜辭》首次記載以來(lái)已經(jīng)有三千多年的應(yīng)用歷史[1]。和口服一樣,外用也要遵循中醫(yī)藥理論尤其是藥性理論的指導(dǎo),清代“外治之宗”吳尚先在《理瀹駢文》中指出“外治之理,即內(nèi)治之理,外治之藥,亦即內(nèi)治之藥。所異者,法耳,醫(yī)理藥性無(wú)二”[2]。清代醫(yī)家徐大椿在《醫(yī)學(xué)源流論》中指出“用膏貼之,閉塞其氣,使藥性從毛空而入其腠理,通經(jīng)貫絡(luò),或提而出之,或攻而散之,較之服藥尤有力,此至妙之法也”,提出藥性可以通過(guò)皮膚吸收的觀點(diǎn)[3]。

藥性是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下對(duì)藥物作用及其屬性進(jìn)行的概括,主要包括四氣、五味、升降浮沉、歸經(jīng)等內(nèi)容[4]。中醫(yī)根據(jù)藥性用藥以調(diào)整陰陽(yáng)平衡,恢復(fù)臟腑經(jīng)絡(luò)正常生理功能,從而達(dá)到治療目的。由于藥性是藥物性質(zhì)與功能的高度概括,具有一定的抽象性,加之外用中藥藥性理論研究相對(duì)于內(nèi)服較為滯后,因此如何認(rèn)知外用中藥藥性是關(guān)系到能否在中醫(yī)原創(chuàng)思維指導(dǎo)下開(kāi)展中藥現(xiàn)代科學(xué)研究的關(guān)鍵問(wèn)題。

1 藥性表征的研究進(jìn)展——組分與效應(yīng)

目前藥性表征的途徑主要有三個(gè)方面:①通過(guò)效應(yīng)表征[5]。從中藥藥性認(rèn)識(shí)的獨(dú)特性思維可知,中藥功效(效應(yīng))是直觀的,而藥性是以效應(yīng)為基礎(chǔ)通過(guò)歸納、抽象獲得的。因此可以“以效表性”,即非直觀的屬性通過(guò)直觀的藥效來(lái)表征。如在表征寒性時(shí),應(yīng)該以藥物是否能減輕或消除熱象,具有抑陽(yáng)益陰作用為指標(biāo)。②通過(guò)自然屬性-效應(yīng)屬性表征[6]。這種認(rèn)知將藥性分為自然屬性和效應(yīng)屬性:自然屬性是指藥物在形成(生長(zhǎng))過(guò)程中與自然環(huán)境相互作用后產(chǎn)生的固有性質(zhì),其中最重要的是化學(xué)成分/組分,它是效應(yīng)屬性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ);中藥藥性的效應(yīng)屬性主要就中藥的性能而言的,其認(rèn)識(shí)的形成取決于機(jī)體狀態(tài)、藥物與機(jī)體相互作用后的生物學(xué)效應(yīng)、產(chǎn)生效應(yīng)后的總體歸納三個(gè)方面。③通過(guò)組分-機(jī)體狀態(tài)-效應(yīng)表征[7]。成分/組分是藥性的物質(zhì)基礎(chǔ),機(jī)體是藥物發(fā)揮作用的載體,是功效產(chǎn)出的依托,而藥性是中藥作用于不同狀態(tài)機(jī)體的、與組分相關(guān)的生物效應(yīng)的概括和歸納,因此提出組分、機(jī)體狀態(tài)和效應(yīng)是藥性構(gòu)成的三要素。

以上藥性認(rèn)知的共同之處除認(rèn)為效應(yīng)是藥性的根本表現(xiàn)外,大部分藥性表征都把成分/組分作為藥性的物質(zhì)基礎(chǔ)。匡海學(xué)等[8]提出了基于中藥性味可拆分性和可組合性的中藥性味理論研究新模式，認(rèn)為中藥藥性與其成分/組分既緊密相關(guān),又具有一定的規(guī)律性,故而可賦予中藥組分以性味系統(tǒng)設(shè)計(jì)并開(kāi)展中藥性味的拆分與組合的研究[9]。還有研究表明,組分與來(lái)源中藥具有藥性自相似性,相同與相近的結(jié)果總和達(dá)到了75%以上[10]。中藥組分具有藥性的認(rèn)識(shí)可以說(shuō)為現(xiàn)代中藥藥性研究奠定了基礎(chǔ)。

2 遞送是外用途徑下中藥組分發(fā)揮效應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

皮膚屏障是人體通透性最低的生物膜屏障,尤其是皮膚淺表的角質(zhì)層,既保護(hù)人體自身不受病原侵害和抑制水分蒸發(fā),同時(shí)也是大部分活性成分難以透過(guò)的屏障[11]。由于皮膚屏障的存在,經(jīng)皮外用與內(nèi)服的吸收效果相差很大。苗明三等[12-13]提出:包括藥性理論在內(nèi)的傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的形成是以內(nèi)服為主的前提下形成的,內(nèi)服的功效與外用功效有差異,將內(nèi)服為基礎(chǔ)形成的理論推廣到外用藥物,會(huì)導(dǎo)致較大變化,如人參外用可能不會(huì)具有其內(nèi)服所產(chǎn)生的大補(bǔ)元?dú)獾淖饔?故而提出外用中藥研究需要增補(bǔ)外用功能、完善外用理論的觀點(diǎn)。

生物藥劑學(xué)是主要研究藥物及其制劑在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程,闡明劑型因素、機(jī)體的生物學(xué)因素和藥物效應(yīng)三者之間相互關(guān)系的科學(xué)[14]。基于生物藥劑學(xué)的思維,一般情況下,藥物在體內(nèi)的遞送過(guò)程(吸收、分布、代謝、排泄)是決定其發(fā)揮效應(yīng)的關(guān)鍵因素之一,藥物只有通過(guò)吸收、分布過(guò)程遞送到達(dá)作用部位才能發(fā)揮效應(yīng),這是遞送過(guò)程的第一階段;而藥物的代謝、排泄即消除過(guò)程決定了藥物遞送后維持時(shí)間的長(zhǎng)短,可以視為遞送過(guò)程的第二階段。不同的機(jī)體狀態(tài)、不同的劑型都會(huì)通過(guò)影響遞送從而影響效應(yīng)。

由于角質(zhì)層是人體最難通過(guò)的生物屏障[15],因此對(duì)于經(jīng)皮外用而言,遞送是中藥發(fā)揮藥性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。吸收一般是指藥物從應(yīng)用部位到體循環(huán)的過(guò)程,但對(duì)于中藥外用而言,考慮到局部作用可以不通過(guò)入血即能發(fā)揮作用,因此,遞送中所包含的吸收,應(yīng)該是指從體表通過(guò)角質(zhì)層屏障進(jìn)入皮內(nèi)的過(guò)程,而分布則包括了吸收后進(jìn)入活性表皮、真皮、皮下組織及入血到達(dá)全身其他部位的過(guò)程,消除過(guò)程要更多地考慮到在給藥或作用部位的原位代謝[16]。

3 “組分-遞送-效應(yīng)”三要素外用中藥藥性表征思路的提出

中藥外用和內(nèi)服一樣要依據(jù)藥性理論,基本原則沒(méi)有不同,但基于吸收機(jī)制與效果的顯著差異,對(duì)于外用中藥藥性應(yīng)有相對(duì)應(yīng)的認(rèn)知,不能完全照搬現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)。

基于生物藥劑學(xué)思維,本團(tuán)隊(duì)提出外用中藥藥性“組分-遞送-效應(yīng)”三要素的表征思路。成分/組分是公認(rèn)的藥性的物質(zhì)基礎(chǔ),對(duì)于外用而言,成分/組分從中藥中傳遞到達(dá)作用部位的遞送過(guò)程是決定其作用的關(guān)鍵過(guò)程,相當(dāng)多的中藥成分/組分難以遞送通過(guò)角質(zhì)層屏障發(fā)揮藥效,導(dǎo)致外用與內(nèi)服途徑下的效應(yīng)發(fā)生顯著改變。效應(yīng)仍然是藥性的終極表征,“療寒以熱藥,療熱以寒藥”,藥性的認(rèn)知從根本上來(lái)源于效應(yīng)[5,17]。外用以經(jīng)皮途徑為主,對(duì)于其他外用途徑,藥物通過(guò)生物膜屏障到達(dá)作用部位的遞送過(guò)程同樣也制約了組分效應(yīng)的發(fā)揮。

藥性的基礎(chǔ)是成分/組分,而成分/組分可以通過(guò)各種組裝形式進(jìn)行遞送到作用部位發(fā)揮效應(yīng)[18]。如喬宏志等[19]提出了結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的概念,其根本認(rèn)識(shí)就在于不僅僅把中藥組分和效應(yīng)認(rèn)定為中藥學(xué)的關(guān)鍵研究對(duì)象,而且提出“中藥組分(包含各類初級(jí)和次級(jí)代謝產(chǎn)物)在一定條件下相互作用產(chǎn)生的特定相態(tài)才是功效傳遞的完整形式”的觀點(diǎn),通過(guò)考察這些特定相態(tài)的遞送過(guò)程從而為中藥學(xué)從組分到效應(yīng)的研究補(bǔ)充了關(guān)鍵環(huán)節(jié)。平洋等[20]提出了中藥藥劑復(fù)方藥性傳遞理論,認(rèn)為中藥制劑的功用是傳載中藥復(fù)方藥性,并通過(guò)將其傳遞到患者機(jī)體而發(fā)揮療效。可以說(shuō),將遞送作為外用中藥藥性表征的三要素之一,也體現(xiàn)了結(jié)構(gòu)中藥學(xué)和藥性傳遞的思想。

中藥效應(yīng)機(jī)制研究非常復(fù)雜,往往涉及諸多靶點(diǎn)或通路,從其中一部分靶點(diǎn)和通路入手開(kāi)展的研究往往耗費(fèi)大量人力物力,依然難以說(shuō)明根本問(wèn)題。但是以遞送為關(guān)鍵要素的藥性表征思路為開(kāi)展效應(yīng)及機(jī)制研究提供了新的著力點(diǎn),以經(jīng)皮外用為例,不能通過(guò)角質(zhì)層的成分可以考慮研究其對(duì)皮膚微生態(tài)包括穴位微生態(tài)的影響[21],能夠遞送進(jìn)入角質(zhì)層并駐留的成分可以考慮研究其對(duì)皮膚屏障功能的影響,能夠遞送進(jìn)入皮下的成分可以考慮研究其局部作用如對(duì)皮下脂肪代謝的影響,能夠高效吸收入血的成分則可以考慮根據(jù)其分布后的主要靶部位開(kāi)展研究。因此,組分是基礎(chǔ)、遞送是關(guān)鍵、效應(yīng)是根本,絕大多數(shù)情況下,組分因遞送產(chǎn)生效應(yīng),三要素之間是一個(gè)有機(jī)整體,不可偏廢。

4 “組分-遞送-效應(yīng)”三要素藥性表征思路的應(yīng)用

在“組分-遞送-效應(yīng)”三要素藥性表征思路指導(dǎo)下，團(tuán)隊(duì)對(duì)辛味中藥揮發(fā)油開(kāi)展了一系列研究。

中藥揮發(fā)油是辛味最主要的物質(zhì)基礎(chǔ)[22]。有研究表明,揮發(fā)油及其所含的萜類成分可能決定辛味的作用[23]。文獻(xiàn)挖掘表明,現(xiàn)有的中藥揮發(fā)油透皮促滲劑主要來(lái)自辛味中藥[24],與藥性理論“辛能開(kāi)腠理”的認(rèn)識(shí)相符,并且還發(fā)現(xiàn)“四氣”是影響辛味中藥揮發(fā)油透皮促滲效果的主要因素[24],符合明代醫(yī)家繆希雍“五味之中,惟辛通四氣”的認(rèn)識(shí)。因此,本團(tuán)隊(duì)提出了基于藥性特征開(kāi)展辛味中藥揮發(fā)油透皮促滲作用規(guī)律的思路[25],并且得到了同行報(bào)道的支持[26]。

基于藥性特征的研究首先要解決組分與藥性相關(guān)性的問(wèn)題。在證實(shí)辛味中藥揮發(fā)油組分與藥性尤其是“四氣”藥性相關(guān)的基礎(chǔ)上[27-28],通過(guò)配對(duì)比較研究發(fā)現(xiàn),在辛味的前提下,熱性中藥揮發(fā)油的透皮促滲效果顯著優(yōu)于涼性等其他“四氣”藥性中藥揮發(fā)油,其關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)是倍半萜組分[29]。氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)分析表明:肉桂油等熱性中藥揮發(fā)油都含有一定比例倍半萜組分(17.9%～64.3%),而涼性的薄荷油倍半萜含量不超過(guò)2%[29]。

熱性辛味中藥揮發(fā)油的皮膚細(xì)胞毒性顯著強(qiáng)于溫性辛味中藥揮發(fā)油,但在體皮膚刺激性卻沒(méi)有顯著差異[30],其原因就在于組分的遞送部位。研究表明,熱性辛味中藥揮發(fā)油的倍半萜組分與角質(zhì)脂質(zhì)如神經(jīng)酰胺有較好的親和性,在揮發(fā)油外用后能夠駐留在皮膚角質(zhì)層內(nèi)形成貯庫(kù),一方面打開(kāi)皮膚屏障角質(zhì)通道發(fā)揮促滲作用,另一方面也減少與皮膚細(xì)胞的接觸而顯著減低了在體皮膚刺激性[30];而單萜、芳香族等熱性辛味中藥揮發(fā)油所含的其他類型組分則能夠很快透皮吸收,如芳香族組分桂皮醛累積透過(guò)率達(dá)到63.3%[31],單萜組分1,8-桉葉素透皮相對(duì)于口服的生物利用度達(dá)到85.49%[32]。

吳尚先在《理瀹駢文》中提出了經(jīng)皮外用途徑下“熱者易效,涼者次之,熱性急而涼性緩也”的認(rèn)識(shí)。在“組分-遞送-效應(yīng)”三要素藥性表征思路的指導(dǎo)下,本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了熱性辛味中藥揮發(fā)油“倍半萜(組分)-角質(zhì)層(遞送)-皮膚屏障功能下降(效應(yīng))”的機(jī)制,能夠驗(yàn)證吳尚先“熱者易效”認(rèn)識(shí)的合理性并初步闡明其機(jī)制,說(shuō)明該思路具有一定的合理性,能夠指導(dǎo)基于中醫(yī)原創(chuàng)思維的現(xiàn)代中藥科學(xué)研究。值得一提的是,最新的研究發(fā)現(xiàn),熱性辛味中藥揮發(fā)油共性倍半萜組分β-石竹烯和氧化石竹烯是大熊貓冬季滾馬糞御寒的效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)[33],因此基于“倍半萜-角質(zhì)層-御寒”表征思路有望闡明外用中藥“熱”性的科學(xué)內(nèi)涵。

5 展望

從全球市場(chǎng)來(lái)看,外用(以經(jīng)皮為主)與口服、注射給藥在未來(lái)制劑市場(chǎng)有望“三分天下”。從歷史上看,外用中藥有悠久的應(yīng)用歷史,尤其是清代理論發(fā)展達(dá)到高峰,著有《理瀹駢文》的吳尚先在臨床實(shí)踐中主要通過(guò)經(jīng)皮外用膏藥治療,提出了“凡湯丸可及者,皆可熬膏”的論斷。但是當(dāng)前中藥外用研究相對(duì)滯后,以輔助治療為主,亟需在藥性理論指導(dǎo)下開(kāi)展現(xiàn)代化研究。因此,外用中藥藥性“組分-遞送-效應(yīng)”三要素表征思路的提出與實(shí)踐,相信會(huì)為外用中藥藥性理論科學(xué)內(nèi)涵的詮釋和現(xiàn)代中藥外用產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。