胰腺癌影像組學的研究與應用

邊云

海軍軍醫大學第一附屬醫院放射診斷科，上海 200433

【提要】 影像組學是目前胰腺癌影像領域的研究熱點之一，其結合深度學習、人工智能手段已應用于胰腺癌診斷、鑒別診斷、術前評估、療效評估等方面。本文總結近年來胰腺癌影像組學的研究和應用，旨在為胰腺癌的精準醫學研究提供參考。

胰腺癌惡性程度高，預計到2030年將成為第2大常見癌癥死亡原因[1]。影像圖像在胰腺癌的診斷、鑒別診斷、術前評估、療效評估等方面均發揮了重要的臨床價值。然而，目前影像學對胰腺癌的診斷僅局限于腫瘤位置、大小判斷和是否可切除性評估。同病異影和同影異病的存在使影像學對胰腺癌易產生誤診，導致延誤治療時機。此外，影像學醫師很難挖掘出影像學圖像特征與微觀病理之間的內在聯系，也很難對患者的療效和預后進行準確的評價和預測。由此可見，傳統數據的處理和使用方式顯然難以充分挖掘圖像的大數據信息，影像組學(radiomics)應運而生。影像組學應用大量的自動化數據特征化算法，對醫學圖像中像素的分布情況進行數學分析，將感興趣區域的影像數據轉化為具有高分辨率的可發掘的特征空間數據，高通量獲取一系列肉眼無法識別的量化參數，高保真地獲得病灶的整體信息，充分反映醫學圖像底層最本質特征。目前影像組學已經廣泛應用于胰腺癌的診斷、療效評估、生存預測，并且與微觀病理進行了廣泛的關聯和預測，為胰腺癌的研究指引了新的方向。

一、影像組學在胰腺癌診斷與鑒別診斷中的應用

胰腺癌為低血供腫塊，因此影像增強常表現為無顯著強化或漸進低強化腫塊。典型的胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor,pNET)為富血供腫塊，影像增強常在動脈期或胰腺實質期呈顯著強化，兩者并不難鑒別。但是，也存在少數pNET因為內部纖維間質含量較高，強化特征與胰腺癌極為相似，很容易導致誤診。因此部分學者采用影像組學來解決此類問題。He等[2]收集了80例經病理確診的胰腺癌患者和67例不典型pNET患者的CT圖像，建立了3個預測模型，包括純影像組學模型、臨床影像特征模型以及影像組學和臨床影像特征的合并模型。結果顯示合并模型預測結果(AUC=0.884)優于純影像組學模型(AUC=0.873)和臨床影像特征模型(AUC=0.775)。

腫塊型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)的影像學特征也與胰腺癌相似，極易誤診，導致患者經歷不必要的手術切除。Ziegelmayer等[3]從86例患者(44例AIP、42例胰腺癌)提取包括1 411個組學特征和256個深度學習特征的CT圖像，建立卷積神經網絡模型，影像組學特征模型的AUC值、靈敏度和特異度分別為0.90、89%和83%，而深度學習特征模型的AUC值、靈敏度和特異度分別為0.80、72%和78%。Park等[4]的研究納入了89例AIP和93例胰腺癌患者，提取431個影像組學特征建立隨機森林模型，其AUC值、靈敏度、特異度和準確率分別為0.98、60%、100%和95%。Zhang等[5]的研究納入45例AIP和66例胰腺癌患者，提取了患者FDG-PET CT圖像的影像組學特征，結果顯示基于支持向量機遞歸特征消除(support vector machine recursive feature elimination, SVM-RFE)選擇的特征建立的線性SVM分類器預測效能較高，其AUC值、靈敏度、特異度和準確率分別為0.93、86%、84%和85%。此外，Linning等[6]和Liu等[7]做了與上述類似的研究，結果表明基于影像組學的機器學習模型對AIP和胰腺癌具有較好的鑒別診斷效能。

二、影像組學對胰腺癌治療療效的評估

目前，對胰腺癌治療療效評價的無創指標主要有二大類： CA19-9水平和實體腫瘤的療效評價標準1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1, RECIST1.1)。然而，這些指標對新輔助治療的評價均存在著各自缺陷。CA19-9并非診斷胰腺癌特異性指標，膽囊癌、膽管癌和壺腹癌等消化系統腫瘤均會導致CA19-9水平的升高。此外，急性胰腺炎、膽囊炎、梗阻性黃疸也會導致CA19-9不同程度升高。Lewis A陰性、細胞表面被封閉、機體體液中一些抗體與CA19-9抗原形成免疫復合物或腫瘤本身血液循環差等原因導致CA19-9抗原不能分泌到外周血中，這部分患者的CA19-9水平表現在正常范圍。由此可見，CA19-9并非是胰腺癌治療療效評價的可靠指標。RECIST1.1是根據腫瘤在橫斷面影像上最大直徑的變化對新輔助治療進行動態觀測，然而較多研究發現RECIST1.1并非是評價腫瘤化療反應的好方法，其評價結果與病理評估指標腫瘤退縮分級(tumor regression grading，TRG)結果無顯著相關性[8-10]。近年來，影像組學也廣泛應用于胰腺癌患者放化療療效和預后的預測，尤其是Delta影像組學。Delta影像組學特征(delta-radiomics features,DRF)由于相對變異度小，可以直接測量用來反映圖像的多個時間段的縱向變化過程，常用于胰腺癌患者多次治療的圖像評估中。Chen等[11]研究表明一階CT的DRF可以用于胰腺癌患者放化療療效的監測。Nasief等[12-13]基于CT影像的DRF建立的機器學習模型可以早期預測胰腺癌患者的放化療療效，結合患者CA19-9水平可進一步提高預測效能。除了DRF之外，也有部分研究者試圖提取CT或MRI腫瘤影像區域組學特征對放化療療效進行預測。Simpson等[14]采用0.35T的MRI圖像的組學特征來評估胰腺癌患者放化療療效，腫瘤異質性用從多次治療的腫瘤體積中提取的放射學特征平均值來表達，所建立的自由森林模型的預測能力AUC值為0.81，而最小絕對收縮算子(least absolute shrinkage and selection operator，Lasso)回歸選擇的灰度共生矩陣的預測能力AUC值為0.81。Cozzi等[15]分析100例胰腺癌患者接受放療前的CT圖像，提取組學特征建立的臨床-組學預測模型預測患者總生存期和放療療效在訓練集和驗證集的一致性指數分別為0.73、0.75和0.69、0.75。Parr等[16]提取74例胰腺癌患者放療前CT圖像的影像組學特征，分別建立了臨床模型、影像組學模型和臨床組學混合模型對總生存期和再次復發進行預測，結果表明臨床組學混合模型預測效果最好。依據美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，胰腺癌患者術后仍需要輔以放化療，然而哪些患者能從中得益，一直是困擾臨床醫師的一個治療難題。Liang等[17]的研究納入46例經手術切除和術后S-1輔助治療的胰腺癌患者，提取患者術前MRI腫瘤的影像組學特征，分析發現腫瘤T1WI的鄰域灰度差矩陣(neighbourhood gray-tone difference matrix，NGTDM)和腫瘤位置是S-1療效的獨立預測因素(HR=0.289、P=0.005和HR=0.293、P=0.013)，進一步生存分析表明低NGTDM值組較高NGTDM值組的無病生存期更短，胰頭癌患者也較胰體尾癌患者的無病生存期更短。此外，文獻報道胰腺癌患者如果出現cytokeratin 81(KRT81)基因陽性表達，對吉西他濱化療效果更敏感[18-19]。Kaissis等[20]提取55例胰腺癌患者術前CT圖像的影像組學特征，建立梯度提升決策樹模型預測KRT81表達，其AUC值、靈敏度和特異度分別為0.93、90%和92%，預測模型對胰腺癌患者KRT81表達的分類能夠較好地區分吉西他濱的療效。

三、影像組學對胰腺癌患者生存的預測

一直以來影像學很難找到一個較好的指標與胰腺癌患者的預后相關，也很難基于目前肉眼可見的影像學特征建立一個較為準確的模型預測預后。而隨著影像組學的興起，出現了一些較好的預測模型。Khalvati等[21]研究發現，和熵和聚類趨勢這兩個組學特征與胰腺癌患者的預后有顯著相關性(HR=1.56，P=0.005；HR=1.35，P=0.022)。Zhang等[22-23]采用卷積神經網絡遷移學習對可切除胰腺癌的術前CT圖像進行生存預測，模型的預測效能優于COX回歸模型，即便在樣本量較少的情況下，仍然表現優秀。Lee等[24]發現骨髓氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose, FDG)攝取值是胰腺癌患者總生存期的獨立預后指標，整合骨髓FDG攝取值和PET CT的組學特征建立的評分系統可以將胰腺癌患者總生存期很好地分層。Shi等[25]根據胰腺癌患者術前CT圖像建立臨床模型(包括臨床病理特征和人體成分測量)和影像組學模型(包括組學特征、臨床病理特征和人體成分測量)預測患者生存期，結果顯示影像組學模型(C指數=0.73，P<0.05)明顯優于臨床模型和美國癌癥聯合會的TNM分級。

四、影像組學與胰腺癌細胞、分子病理的關聯

影像學對胰腺診斷局限在宏觀解剖學層面，而病理學屬于微觀細胞學層面，兩者很難建立明確的聯系。然而，影像組學在兩者之間建立了橋梁。Ren等[26]分別提取了81例PDAC和31例胰腺腺鱗癌(pancreatic adenosquamous carcinoma，PASC)的CT動脈晚期和門靜脈期的組學特征，建立的隨機森林模型在訓練集的靈敏度、特異度和準確率分別為98.3%、90.1%和94.5%，在驗證集的靈敏度、特異度和準確率分別為91.1%、70.8%和76.4%。筆者所在的課題組[27]提取了225例胰腺癌患者CT門靜脈期組學特征，發現獲得的組學分值與胰腺癌淋巴結轉移顯著相關(OR=1.43，95%CI1.23～1.66，P<0.0001)。Li等[28]提取了159例胰腺癌患者術前CT靜脈期組學特征，合并影像組學特征和臨床特征建立的回歸預測模型(訓練集AUC=0.944，驗證集AUC=0.912)較普通臨床模型(訓練集AUC=0.666，驗證集AUC=0.713)對胰腺癌淋巴結轉移具有更優的預測能力。筆者所在的課題組[29]提取了181例胰頭癌患者術前CT門靜脈期組學特征，通過Lasso回歸模型得到的門靜脈期組學分值與術后腸系膜上靜脈(superior mesenteric vein，SMV)切緣顯著相關(OR=4.62，95%CI2.19～9.76)，其對SMV切緣診斷的AUC值、靈敏度、特異度和準確率分別為0.750、64.8%、74.0%和71.3%，優于NCCN指南對SMV切緣的診斷(0.565、38.9%、74.0%和63.5%)。Hui等[30]分析了86例胰腺癌患者術前CT圖像，建立的SVM模型較好地預測出腫瘤術后切緣(AUC=0.8614)。Chang等[31]的研究納入來自2個中心的胰腺癌患者術前CT圖像，建立CT影像組學預測模型對胰腺癌患者腫瘤細胞分化程度(高、中分化和低、未分化)進行預測，影像組學分值在訓練集、內部驗證集和外部驗證集上的AUC值分別為0.96、0.91和0.77。Xing等[32]提取胰腺癌患者PET CT的影像組學特征預測腫瘤細胞的分化程度(高分化和中、低分化)，建立的機器學習模型在訓練集和驗證集中的AUC值分別為0.994、0.921，預測效果良好。Zaid等[33]根據胰腺癌鏡下病灶間質類型分為高間質乏細胞型和低間質細胞豐富型兩大類，基于CT圖像得出delta值，研究發現低delta值較高delta值的胰腺癌病灶表現為高間質乏細胞，其腫瘤侵襲性較弱。Attiyeh等[34]挖掘CT影像組學特征與胰腺癌4大啟動基因(KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4)、腫瘤間質類型(以鏡下間質比50%作為臨界點，將間質分為2類)之間的聯系，結果表明CT影像組學與SMAD4表達顯著相關，且可以預測胰腺癌間質類型，預測錯誤率僅10.15%。Iwatate等[35]利用胰腺癌患者術前CT影像組學特征建立2個模型分別預測p53表達和PD-L1表達，結果顯示預測p53的AUC值、靈敏度和特異度分別為0.795、66.7%和81.3%，預測PD-L1的AUC值、靈敏度和特異度分別為0.683、41.7%和93.0%。

五、影像組學對胰腺癌腫瘤微環境的預測

近年來，以吉西他濱為基礎的一線化療方案和聯合化療方案FOLFIRINOX雖然一定程度延長了胰腺癌患者中位生存時間，但患者的生存獲益有限[36]。諸多研究表明，胰腺癌極高的致死率、極差的療效和預后可能與胰腺癌的免疫微環境密切相關[37]，這使得人們越來越關注胰腺癌的免疫治療。如果能無創評估胰腺癌的免疫狀態，無疑對指導腫瘤治療起關鍵作用。目前已有部分學者將影像組學應用于預測胰腺癌患者免疫狀態，期望實現對腫瘤免疫狀態的無創評估。Li等[38]根據術后免疫組織化學切片中CD8+T細胞表達水平將患者分為高表達組和低表達組，提取CT動脈期和門靜脈期影像組學特征，采用Lasso回歸模型進行降維并進一步形成組學分值，最后聯合組學分值和腫瘤大小建立的機器學習模型具有良好的預測效能，在訓練集和驗證集中AUC值分別為0.75、0.67。本課題組[39]同樣根據CD8+T細胞表達水平將患者分為高表達組和低表達組，提取MRI平掃T1WI和T2WI影像組學特征，由影像組學特征聯合臨床影像特征建立的線性分類器在訓練集(AUC=0.89)和驗證集(AUC=0.69)中均具有良好的預測效能。對156例胰腺癌患者CD4、CD8和CD20進行分析，以生存做為最終結局將3種淋巴細胞聯合形成腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)分值，進一步將胰腺癌患者分為高TIL組和低TIL組，建立基于MRI平掃和增強期影像組學特征的機器學習模型在訓練集(AUC=0.86)和驗證集(AUC=0.79)均能較好地預測胰腺癌患者免疫狀態[40]。

綜上所述，雖然影像組學結合深度學習、人工智能手段已經廣泛應用到胰腺癌診斷的各個方面，但仍存在很多需要深入研究的領域，例如胰腺癌患者支架植入的決策、術后胰瘺的預測等。目前影像組學的研究缺乏對胰腺疾病廣泛分類、對早期胰腺癌篩查有效、與胰腺癌免疫微環境的治療療效相關信息的預測模型，從而限制了影像組學的臨床應用。雖然有較多研究已經采用影像組學特征建立預測模型對細胞或分子病理部分結果實現了較準確的預測，但目前仍然集中對常規病理學結果(如胰腺癌病理亞型、淋巴結轉移、腫瘤切緣、細胞分化程度、間質類型等)和常見基因表達(SMA4、PDL1)的預測，缺乏影像組學和病理組學、基因組學的廣泛關聯研究，這將是未來研究的主要方向。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突