橋本甲狀腺炎合并乳糜瀉的共病機制與疾病管理研究進展

喬佳君，張新杰，樓鵬飛，夏仲元

(1.中日友好醫院中醫外科，北京 100029； 2.北京中醫藥大學，北京 100029)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis，HT)是器官特異性自身免疫性疾病，發病率為0.3‰～1.5‰，且女性發病率是男性的4～10倍[1]。該病患者血清中有大量抗甲狀腺抗體，通過抗體依賴性細胞毒作用、抗原-抗體復合物激活自然殺傷細胞作用等參與損傷甲狀腺細胞，使淋巴細胞和漿細胞浸潤甲狀腺實質，進而使甲狀腺功能發生變化。乳糜瀉是一種影響小腸的自身免疫性疾病，由攝入小麥、大麥和黑麥等含谷蛋白引發，導致小腸炎癥、絨毛萎縮、隱窩增生以及吸收不良[2]。乳糜瀉的一般人群發病率為1%～1.5%[3]，且女性更常見[4]。常表現為乏力、反酸、腹瀉或便秘、腹脹、腹痛、消化不良等胃腸道癥狀[5-6]及體重減輕和貧血等腸外癥狀[7]。組織轉谷氨酰胺酶是乳糜瀉的自身抗原，抗組織轉谷氨酰胺酶抗體、抗麥膠蛋白/麥醇溶蛋白抗體等抗體檢測及小腸活檢有助于其診斷[8]。乳糜瀉常同時合并其他自身免疫性疾病。近年來，HT與乳糜瀉的關系成為研究的新熱點[9-10]。現從遺傳因素、自身免疫效應、環境因素、腸道菌群以及乳糜瀉對HT的影響等方面對HT合并乳糜瀉的共病機制和疾病管理研究進展予以綜述，以期為HT的研究和診治管理提供新思路。

1 HT與乳糜瀉的相關性

HT與乳糜瀉常合并發生。如Hadithi等[11]的研究納入104例HT患者和184例乳糜瀉患者，結果發現HT患者中有4.8%患乳糜瀉，而乳糜瀉患者中有12%患HT。Kayar和Dertli[12]對230例乳糜瀉患者進行研究發現，其中39例合并HT。Bibbò等[13]的一項單中心回顧性病例對照研究顯示，HT是乳糜瀉患者中最常見的自身免疫性疾病，且男女發病率相似(男性為20.4%、女性為25.2%)，同時乳糜瀉患者HT的發生風險增加。Boelaert等[14]對HT患者進行橫斷面研究發現，HT中乳糜瀉發生的相對風險顯著增加。一項臨床研究發現，254例自身免疫性甲狀腺炎患者(其中143例被診斷為毒性彌漫性甲狀腺腫，111例被診斷為HT)中乳糜瀉的患病率為1.2%，且3例確診乳糜瀉患者均合并HT[15]。可見，HT中同時有乳糜瀉的患者比例較高，因此探討其共病機制對完善HT的治療管理具有重要意義。

HT與乳糜瀉具有相關性[16]，Binicier和Tosun[17]的回顧性分析發現，乳糜瀉與其他自身免疫性疾病，尤其是HT的相關性很高；且與毒性彌漫性甲狀腺腫相比，HT患者合并乳糜瀉的比例更高[18]。Hadizadeh Riseh等[19]納入40例HT女性患者和42例年齡相匹配的健康女性進行研究發現，HT患者的抗組織轉谷氨酰胺酶抗體IgG和IgA、抗麥醇溶蛋白抗體IgA的陽性率高于健康女性，且與抗甲狀腺抗體呈正相關；同時還發現，血清促甲狀腺激素與IgG抗麥醇溶蛋白抗體顯著相關。HT與乳糜瀉共有的臨床特征包括腹瀉或便秘、關節疼痛、易疲倦、情緒差、脫發、月經紊亂、不育、流產[3]，故臨床易漏診其中之一。探討兩者的共病機制有助于更好地認識疾病，減少臨床漏診，并為探索兩者合并病的治療方法提供可靠思路。

2 HT合并乳糜瀉的共病機制

2.1遺傳易感性 HT和乳糜瀉均有遺傳易感性，Skov等[20]對110 814對雙胞胎進行研究發現，HT和乳糜瀉的女性患病率均高于男性，且單卵雙胞胎疾病聚集性高于雙卵雙胞胎，說明兩者的發生均與遺傳因素相關，且HT與乳糜瀉的遺傳力分別為0.64、0.91。

HT發病機制中的關鍵基因包括人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因DRβ1鏈上的第74位核苷酸A和HLA DQ2[3]，以及T細胞調節基因、甲狀腺素磷酸酶蛋白22的編碼基因、CD40、CD25、Fc受體樣蛋白3、白細胞介素(interleukin,IL)-2受體α和叉頭框轉錄因子P3等[4,21]。

乳糜瀉的遺傳易感性在很大程度上也取決于HLA表型，與HLA DQ2和HLA DQ8相關[22]，且患者均攜帶HLA DR3/DQ2(主要為DQA1 * 0501-DQB1 * 0201；占85%～95%)或HLA DR4/DQ8(DQA1 * 0301-DQB1 * 0302；占5%～15%)或兩種單倍型[6,23]。Hadithi等[11]研究表明，同時有HT和乳糜瀉的患者攜帶HLA DQ2異二聚體的頻率高于僅有HT或乳糜瀉的患者，且僅HT患者攜帶HLA DQ8的頻率更高，僅乳糜瀉患者攜帶HLA DQ8的頻率較低，但同時有這兩種疾病的患者卻不攜帶HLA DQ8，說明HT與乳糜瀉合并發生有遺傳易感的共病基因，同時存在基因的特異性。

2.2自身免疫效應 HT的發病和甲狀腺組織破壞已被證實由多種免疫細胞及細胞因子共同參與，尤其是CD4+T細胞各亞群——輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)1、Th2、調節性T細胞(regulatory T cell，Treg細胞)、Th17、Th22、Th9細胞以及濾泡輔助性T細胞等的失衡與HT的發生發展有關[24-25]。乳糜瀉的發生也與CD4+T淋巴細胞活化相關，研究表明，乳糜瀉患者的黏膜病變中存在HLA DQ2/DQ8特異性T細胞。由于麩質衍生肽能被HLA DQ2/DQ8抗原異二聚體識別，故抗原呈遞細胞將預消化的麩質暴露并呈遞給CD4+T淋巴細胞。

麩質的一種重要成分為麥醇溶蛋白，轉谷氨酰胺酶通過使谷氨酰胺殘基脫氨基來修飾麥醇溶蛋白肽，從而促進麥醇溶蛋白肽與HLA的結合，這種結合親和力的增加加劇了T細胞進入腸黏膜的反應性。一方面，活化的CD4+T細胞引發細胞因子介導的炎癥反應，淋巴細胞浸潤誘使細胞毒性CD8+T細胞破壞發生炎癥反應的腸細胞，引起腸道損傷[26]。另一方面，它們活化B細胞，使B細胞開始產生針對麥醇溶蛋白的抗體，如人體自身的組織谷氨酰胺轉移酶和內胚層的抗體。以上均導致腸黏膜發生嚴重炎癥反應，小腸絨毛萎縮以及腸通透性增加[27]。

在活動性乳糜瀉中，IL-15的過表達一方面刺激Th1細胞因子的增殖和產生，另一方面保護上皮內細胞毒性淋巴細胞免于凋亡，以上均可能會增加上皮損傷效應機制的激活[28]。激活的Th1細胞分泌IL-18、腫瘤壞死因子-α和γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)等細胞因子，進一步損害腸黏膜。同時，機體出現Th2細胞反應，并隨之產生組織轉谷氨酰胺酶Ab[4]。據報道，IL-18和IFN-γ與乳糜瀉的發病有關，其中IFN-γ是疾病活躍期間麩質肽轉運增加的主要效應器，是腸道通透性以及乳糜瀉炎癥的關鍵因素；而IL-18是IFN-γ的重要誘導劑，與腸細胞損傷相關[10]。同時，Th1細胞介導的免疫效應也會導致HT患者的甲狀腺濾泡細胞破壞。與乳糜瀉相似，在HT中也觀察到IL-18和IFN-γ的異常表達及相互作用，它們在誘導和維持HT中甲狀腺濾泡細胞破壞的局部免疫應答中起關鍵作用，表明乳糜瀉和HT之間關聯的病理生理基礎可能是Th1細胞免疫模式，并主要通過IL-18和IFN-γ基因表達的多態性實現[10]。

Santaguida等[29]研究表明，與僅患乳糜瀉或HT相比，乳糜瀉合并HT與調節性B細胞(regulatory B cell，Breg細胞)記憶亞群的減少顯著相關；僅乳糜瀉患者中Th17細胞百分比較低，而與HT相關的乳糜瀉患者中Th17細胞百分比增加，故可以認為乳糜瀉和HT共病最初有Th17細胞極化，且基本上由甲狀腺自身免疫的存在決定。而增加IL-10+Breg細胞可以抑制Th17細胞的活性，從而進一步抑制促炎細胞因子。因此，Breg/Th17細胞平衡失調可能引起HT合并乳糜瀉的發生。

2.3環境因素影響 乳糜瀉和HT一樣均會受到環境因素的影響而發病。其中，乳糜瀉的影響因素包括攝入麩質(小麥、大麥和黑麥)、情緒、壓力、感染(如腸病毒、EB病毒、巨細胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、空腸彎曲菌、肺炎球菌感染、肺結核和幽門螺桿菌感染)。有研究發現，輪狀病毒等病毒抗原會引起腸黏膜通透性的增加[4]。同時，乳糜瀉與年齡較大(>40歲)、維生素B12缺乏癥和貧血也具有相關性[30]。

與HT相關的環境因素包括情緒、壓力和EB病毒、丙型肝炎病毒、巨細胞病毒、幽門螺桿菌等感染。此外，小腸結腸炎耶爾森氏菌、伯氏疏螺旋體等感染也與HT有相關性[3]。其中，與HT發病最相關的環境因素為碘攝入過多，硒缺乏以及使用特定的藥物(如胺碘酮)[31]。綜上可知，HT與乳糜瀉存在一系列與致病相關的共同環境因素。

2.4腸道菌群失調 HT和乳糜瀉患者的腸道菌群較健康人均有不同程度的改變。既往研究發現，HT患者的大腸埃希菌-志賀菌、羅氏菌屬、瘤胃球菌屬、鐮刀菌和真桿菌屬等的豐度升高，而雙歧桿菌、擬桿菌、普雷沃菌屬、小類桿菌屬和梭菌屬的豐度降低[32-33]。Lerner等[34]發現，與乳糜瀉相關的常見微生物有氣單胞菌、放線菌、沼氣桿菌等。Bibbò等[35]的研究顯示，與健康人相比，乳糜瀉患者腸道菌群中某些分類群的豐度發生變化，乳糜瀉的持續時間與肥大菌的豐度呈負相關，而與臭桿菌豐度呈正相關；且與單純乳糜瀉患者相比，HT合并乳糜瀉患者中放線桿菌、雙歧桿菌、丙種變形桿菌和巴斯德氏菌的豐度顯著降低。

腸道菌群失調可能通過以下幾點誘發HT合并乳糜瀉的發生：①Th1/Th2、Th17/Treg細胞的平衡受腸道菌群的調節[36]，且HT與乳糜瀉共免疫機制中Th1和Th17細胞均起重要作用，故可以推測腸道菌群失調可能為HT合并乳糜瀉發生的共病機制之一。②腸道菌群失調可能有助于宿主蛋白的異常修飾，這種異常的蛋白質翻譯后修飾可能產生具有自身免疫原性的新表位，進而誘導出新抗體，從而導致HT、乳糜瀉等自身免疫性疾病[34]。③腸道微生物失調會破壞腸細胞間的緊密連接，使腸道通透性增加。同時，在自身免疫性疾病中，纖連蛋白表達會增加，當麩質誘導纖連蛋白釋放時，它會削弱緊密連接并破壞腸道屏障[37]。Paterson等[38]在一項包含21例乳糜瀉患者的隨機臨床試驗中，將纖連蛋白肽抑制劑AT1001與安慰劑進行比較，結果顯示，安慰劑組腸道通透性增加70%，AT1001組促炎細胞因子釋放減少28%，提示纖連蛋白釋放可以使腸道通透性增加，而腸道通透性增加會進一步促進病原體暴露于腸道免疫細胞，增加炎癥細胞因子(腫瘤壞死因子-α和IFN-γ等)的釋放，參與HT和乳糜瀉的發病。

3 合并乳糜瀉的HT管理

乳糜瀉患者血清組織轉谷氨酰胺酶2-IgA抗體陽性，可與甲狀腺濾泡和甲狀腺細胞外基質相互作用，且滴度與甲狀腺過氧化物酶抗體滴度相關，說明乳糜瀉中組織轉谷氨酰胺酶2-IgA抗體可促進甲狀腺疾病的發展[39]。此外，乳糜瀉患者因炎癥損害小腸，腸道黏膜受損后引起的吸收不良常導致鐵、鋅、硒、維生素D、維生素B12或葉酸缺乏癥[2,40]。而鋅與酶催化甲狀腺素轉化為三碘甲腺原氨酸以及抗氧化作用等有關；同樣，鐵對于有效利用碘和合成甲狀腺激素也十分重要，缺鐵常引起甲狀腺激素水平降低[27]。硒以遺傳編碼的氨基酸硒代半胱氨酸和硒代蛋氨酸的形式摻入蛋白質組中，它們是硒蛋白的特征成分，硒蛋白可以通過充當抗氧化劑參與細胞凋亡。當硒缺乏時調節硒蛋白基因的表達，會進一步導致炎癥的反復發作和腸黏膜損傷的增加，從而改變甲狀腺細胞的功能甚至發生甲狀腺損害[28]。HT亦與維生素D相關，一項薈萃分析顯示，HT組患者血清中的25-羥維生素D水平低于健康對照組[41]。同時，一項雙盲隨機對照試驗發現，與安慰劑組比，維生素D組的抗甲狀腺球蛋白抗體和促甲狀腺激素水平顯著降低，但抗甲狀腺過氧化物酶抗體水平未顯著降低，說明補充維生素D可能緩解HT的疾病活動[42]。另外，硒和維生素D缺乏會影響甲狀腺素的生物利用度，進而導致患者的甲狀腺素需求量增加[27,31]。可見，乳糜瀉的存在會加重HT的病情。

HT和乳糜瀉均是與遺傳因素相關的自身免疫性疾病，兩種疾病可合并發生。Spijkerman等[43]認為，確診乳糜瀉的時間間隔越長，炎癥活動期相應延長，故可能促進其他自身免疫性疾病的發生。Ruggeri等[44]針對1 053例新診斷HT患者的研究也發現，HT和非甲狀腺自身免疫性疾病之間的關聯會隨著患者年齡的增長而增加。因此，應盡早對HT患者進行乳糜瀉篩查。美國胃腸病學院臨床指南指出，有慢性腹瀉伴體重減輕，脂肪瀉，餐后腹痛、腹脹等癥狀體征時應進行乳糜瀉檢查[45]。診斷需結合病史、體格檢查、血清學及十二指腸活檢檢查。其中，針對天然麥醇溶蛋白的抗體(抗麥醇溶蛋白抗體)診斷準確性存在很大差異，為增強特異性和敏感性常結合抗脫酰胺醇溶蛋白肽和組織轉谷氨酰胺酶抗體檢測，但在臨床應用時敏感性和特異性仍達不到最優。病理診斷則推薦十二指腸多次活檢，結果存在腸絨毛萎縮和腸上皮淋巴細胞浸潤即可確診[45]，但臨床上多次活檢的可行性較差。

在治療時，針對僅有抗體升高而甲狀腺功能正常的HT患者，臨床上常以觀察為主；當伴有甲狀腺腫大壓迫氣管等特殊情況時予以手術治療；當炎癥活動、甲狀腺組織損傷嚴重出現甲狀腺功能亢進時，可給予甲巰咪唑片等抗甲狀腺藥物治療，后期出現甲狀腺功能減退時可給予左甲狀腺素鈉片等甲狀腺激素替代治療。其中，HT患者最常出現甲狀腺功能減退，很多患者甚至需長期口服左甲狀腺素鈉片。而乳糜瀉的存在可能會加重HT疾病活動，Radetti等[46]對323例HT患者隨訪3年后發現，乳糜瀉會使HT患者甲狀腺功能減退的發生風險增加4倍。所以，對于合并乳糜瀉的HT患者，尤其需重視疾病管理，應針對乳糜瀉采取相關干預措施：①無麩質飲食。研究發現，無麩質飲食可改善吸收不良的癥狀和甲狀腺功能減退癥[47]、降低左甲狀腺素的需求量[48]、減輕腸道炎癥，進而對腺體自身免疫的發展和表現產生積極影響[2,49]。Virili等[50]的研究顯示，合并乳糜瀉增加了HT患者對甲狀腺素的需求，而無麩質飲食可以防止這種影響，不采用無麩質飲食的患者，甲狀腺素的治療劑量增加近50%。Krysiak等[51]針對34例HT女性患者的研究發現，無麩質飲食可降低甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體滴度，并略微增加甲狀腺分泌量。但是無麩質飲食即完全禁食任何含麩質的食物，包括小麥、大麥、黑麥及其制品，臨床應用存在困難。②AT1001。這是一種細胞旁通透性抑制劑，可以抑制麥醇溶蛋白誘導的腸上皮細胞骨架重排，阻斷腸道通透性增加。一項隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示，AT1001可以減少乳糜瀉患者在麩質暴露后出現的腸腔中腸屏障功能障礙、促炎細胞因子生成和胃腸道癥狀，且具有良好的耐受性[38]。

盡管HT和乳糜瀉均存在腸道菌群失調，但腸道菌群種屬眾多，而益生菌只包含某些特定菌群，故在臨床應用范圍有限。雖然在動物實驗中已經發現補充乳酸桿菌益生菌可以升高甲狀腺素水平[52]；Zhou和Gill[53]通過小鼠實驗發現，喂養益生菌可以防止異體甲狀腺球蛋白注射誘導的實驗性自身免疫性甲狀腺炎的形成。但一項隨機雙盲對照臨床試驗發現，60例甲狀腺功能減退癥患者采用益生菌干預8周后，促甲狀腺激素水平、左甲狀腺素劑量和疲勞嚴重程度評分均顯著降低(P<0.05)，而對抗甲狀腺過氧化物酶抗體水平無影響[54]。且合并乳糜瀉的患者存在腸道炎癥、腸道通透性增加，某些益生菌蛋白質成分更易進入人體血液循環，誘導自身抗體產生，進而攻擊與這些益生菌蛋白質成分有同源性氨基酸序列的自身抗原，造成靶組織損傷，如雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬特定菌株的某些蛋白質成分和甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶的氨基酸序列有同源性[55]，可能是HT等自身免疫性疾病發生的因素。

4 小 結

HT和乳糜瀉在遺傳因素、自身免疫效應、環境因素、腸道菌群等方面均有聯系，且乳糜瀉的存在會加重HT的疾病活動。目前無麩質飲食被認為可以改善HT合并乳糜瀉患者的病情，但踐行飲食方案存在一定困難。細胞旁通透性抑制劑AT1001可以改善乳糜瀉患者的胃腸道癥狀，但目前研究樣本量較少。益生菌對于HT以及合并乳糜瀉的患者影響尚不明確。故未來仍需對HT合并乳糜瀉患者干預進行大規模的隨機對照臨床研究，以期尋找更佳的干預方法，從而減輕HT合并乳糜瀉患者的胃腸道癥狀和自身免疫炎癥活動。