中醫(yī)藥對(duì)慢性腎衰竭患者微炎癥狀態(tài)影響的研究現(xiàn)狀*

白 蘭，張 燕，劉鵬霄，孫麗麗，張 卿，徐勝珍，徐月清

1 保定市第一中醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，河北 保定071000；2 河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部

慢性腎功能衰竭(chronic renal failure，CRF)是指各種原因?qū)е履I臟慢性進(jìn)行性損害，使其不能維持基本功能，臨床以代謝產(chǎn)物和毒素潴留，水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂以及某些內(nèi)分泌功能異常等表現(xiàn)為特征的一組綜合征。為各種原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟疾病持續(xù)進(jìn)展的轉(zhuǎn)歸，終末期成為“尿毒癥”［1］。西醫(yī)治療目前無特效治療方法，局限于降壓、降脂、降糖、改善微循環(huán)，保護(hù)腎功能，延緩腎功能進(jìn)展等，而中醫(yī)通過辨證施治，運(yùn)用單藥、復(fù)方制劑及成藥、中藥保留灌腸等多靶點(diǎn)、多途徑手段，顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

1 中醫(yī)理論與“微炎癥狀態(tài)”關(guān)系的研究進(jìn)展

CRF 多屬于“水腫”“癃閉”“關(guān)格”等范疇，總的病機(jī)屬于本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。多是由于感受外邪、飲食不節(jié)、勞倦太過或失治誤治，脾腎衰憊，氣化不利，濕毒彌漫。病位在脾（胃）、腎（膀胱），本虛即氣血陰陽即五臟六腑虛損，邪實(shí)即以濁瘀為主。且瘀濁毒邪內(nèi)蘊(yùn)貫穿于慢性腎衰的整個(gè)病程，是病機(jī)之關(guān)鍵，與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。Schoming等在2000 年首次提出“微炎癥狀態(tài)”的概念，指出由非病原微生物感染引起，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性蛋白、炎性細(xì)胞因子升高，而無全身或局部急性臨床感染征象，持續(xù)且隱匿，普遍存在于CRF 患者的病程中。隨著研究的深入，已被證實(shí)與高居不下的終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）病死率密切相關(guān)［2］。但CRF 患者發(fā)生微炎癥狀態(tài)的機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為可能與以下幾點(diǎn)相關(guān)：1）氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)；2）C-反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）、糖基化終末產(chǎn)物（AGE）和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）產(chǎn)生增加；3）脂代謝異常。總之CRF時(shí)腎臟的eGFR 進(jìn)行性下降，體內(nèi)代謝紊亂，抗氧化能力減弱，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，炎癥因子在體內(nèi)潴留，導(dǎo)致出現(xiàn)微炎癥狀態(tài)［3］。臨床中缺乏特異性指標(biāo)，多以CRP、白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、胱抑素C（cystatin，Cys C）等為觀察指標(biāo)。近年來隨著中醫(yī)對(duì)微炎癥狀態(tài)研究的深入，發(fā)現(xiàn)慢性腎衰竭微炎癥狀態(tài)的病理因素，與中醫(yī)辨證的“標(biāo)”實(shí)，即濕濁、瘀血相關(guān)［4］。另有研究認(rèn)為微炎癥狀態(tài)的炎癥因子致病特點(diǎn)與中醫(yī)“毒邪損傷腎絡(luò)”相似；在有人研究臨證中發(fā)現(xiàn)，慢性腎衰早期臨床表現(xiàn)隱匿，SCr、BUN 等指標(biāo)不是很高，隨著疾病的進(jìn)展，出現(xiàn)臟腑虛損，而出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)如惡心嘔吐，少尿，甚至尿閉，神昏譫語等變證。這與中醫(yī)理論中“病久及腎，久病入絡(luò)必為瘀”的發(fā)病過程相似；有研究提出“毒損腎絡(luò)”是慢腎衰微炎癥狀態(tài)的病理基礎(chǔ)的理論［5］。劉新華等［6］認(rèn)為毒邪包括外毒和內(nèi)毒，而CRF時(shí)的微炎癥狀態(tài)為毒邪之內(nèi)毒，為臟腑功能失調(diào)、氣血運(yùn)行失常所致的生理或病理產(chǎn)物（痰、瘀、濕、濁、熱、水）不能及時(shí)排除，蘊(yùn)積體內(nèi)，化為毒邪，毒邪可隨經(jīng)脈、血液入腎、入絡(luò)，損傷腎絡(luò)，其認(rèn)為瘀血、濁毒以及水濕是微炎癥狀態(tài)的體現(xiàn)。

2 中醫(yī)藥對(duì)慢性腎衰竭微炎癥狀態(tài)影響的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀

姚東升等［7］研究腎衰竭Ⅱ號(hào)方對(duì)腎衰竭模型大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)其可顯著改善模型大鼠腎功能，降低CRP、IL-1、IL-6、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）等炎癥因子及內(nèi)毒素水平，證實(shí)通過改善腸道屏障功能抑制腸源內(nèi)毒素入血降低微炎癥水平是治療慢性腎衰竭的靶點(diǎn)之一；胡蓉等［8］研究證實(shí)了腎衰營(yíng)養(yǎng)膠囊可降低5/6 腎切除慢性腎衰模型大鼠體內(nèi)血管可溶性細(xì)胞黏附因子1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）、NF-κBp65、TNF-α、IL-6 等炎癥因子的水平，從而改善CRF 大鼠微炎癥狀態(tài)血管炎癥損傷；宋麗［9］研究發(fā)現(xiàn)升清降濁膠囊可有效改善慢性腎衰模型大鼠的腎功能、腎性貧血，且病理顯示炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及間質(zhì)纖維化低于對(duì)照組，可抑制腎組織TNF-α 的陽性表達(dá)。吉勤等［10］采用降濁顆粒（半夏、人參、茯苓、大黃、白術(shù)、生姜）治療5/6 腎切除慢性腎衰模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組大鼠的BUN、SCr、24 h 尿蛋白定量、CRP、TNF-α 低于對(duì)照組，證實(shí)降濁顆粒可延緩腎功能進(jìn)展，其機(jī)制可能與減輕慢性腎衰竭微炎癥反應(yīng)相關(guān)。許云龍［11］發(fā)現(xiàn)益腎降濁方（黃精、制附子、生大黃、白條參）能通過降低CRF 模型大鼠血清中CRP、TNF-α、IL-6及提高ALB含量，改善微炎癥狀態(tài)，抑制腎間質(zhì)纖維化，延緩腎衰竭進(jìn)展。

3 中醫(yī)藥對(duì)慢性腎衰竭微炎癥狀態(tài)影響的臨床研究現(xiàn)狀

3.1 中藥湯劑內(nèi)服李娟等［12］研究發(fā)現(xiàn)自擬方參芪補(bǔ)腎湯（人參、黃芪、枸杞、當(dāng)歸、白芍、淫羊藿、酒大黃、丹參、水蛭、紅花、姜半夏、白術(shù)等）可改善慢性腎衰患者腎功能指標(biāo)（BUN、SCr和eGFR），降低CRP、IL-6 水平，提示參芪補(bǔ)腎湯可改善患者機(jī)體微炎癥狀態(tài)，保護(hù)腎功能，延緩腎功能進(jìn)展。蔣麗君等［13］研究發(fā)現(xiàn)大黃附子細(xì)辛湯可改善脾腎陽虛型慢性腎衰竭患者畏寒肢冷、浮腫、腰腿酸軟、面色?白、納差、反胃及大便稀溏等臨床癥狀，降低BUN、Scr、CysC 水平，從而改善患者微炎癥狀態(tài)。朱智峰［14］研究發(fā)現(xiàn)不同劑量倍生顆粒（人參、制黃芪、絞股藍(lán)、制大黃、當(dāng)歸、枸杞子、當(dāng)歸、紫丹參、制何首烏）能減輕慢性腎衰血透微炎癥患者蛋白尿，降低Scr、IL-6、Hs-CRP 水平，通過改善微炎癥癥狀起到保護(hù)腎功能，延緩進(jìn)展的作用。李寧等［15］研究發(fā)現(xiàn)扶正泄?jié)岜ＤI湯（冬蟲夏草、熟地黃、黃芪、黨參、當(dāng)歸、山藥、白術(shù)、枳實(shí)、法半夏、陳皮、茯苓、制大黃、車前子、水蛭）組CRF 患者Scr、hs-CRP 及IL-6 水平降低，eGFR 有所改善，證實(shí)扶正泄?jié)岜ＤI湯能通過調(diào)控微炎癥狀態(tài)改善CRF 患者臨床癥狀、保護(hù)腎功能。張璐蕓［16］研究發(fā)現(xiàn)健脾補(bǔ)腎通絡(luò)方（黃芪、黃精、杜仲、當(dāng)歸、丹參、葛根、川芎、夏枯草、白蒺藜、白芥子、制大黃）組慢性腎衰（CKD3-5 期）患者CRP、IL-6、TNF-α、Scr、β2-微球蛋白（β2-MG）、BUN水平低于對(duì)照組，提示該方劑可有效抑制CRF 的微炎癥內(nèi)環(huán)境，保護(hù)腎臟功能。劉斌雄［17］研究發(fā)現(xiàn)自擬益腎降濁方湯劑與尿毒清顆粒治療后慢性腎衰竭患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α和IL-6 均較治療前下降，且益腎降濁組優(yōu)于尿毒清組，證實(shí)自擬益腎降濁方可改善CRF 微炎癥狀態(tài)，保護(hù)腎功能。

3.2 中成藥 王敏等［18］探討參烏益腎片對(duì)慢性腎衰竭（脾腎氣虛證）微炎癥狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)觀察組TNF-α，IL-6，Lkn-1 和IL-12 均低于對(duì)照組，提示參烏益腎片可通過減輕慢性腎衰患者的微炎癥狀態(tài)，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，減輕炎癥損傷，從而起到延緩腎功能進(jìn)展的作用，且研究期間未發(fā)現(xiàn)不良事件，使用安全。姜國(guó)珍等［19］觀察百令膠囊對(duì)維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)及營(yíng)養(yǎng)狀況的影響，發(fā)現(xiàn)治療組CRP、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值、血小板-淋巴細(xì)胞比值、血清鐵蛋白和糖化血紅蛋白水平均低于對(duì)照組，提示百令膠囊可以改善慢性腎衰患者微炎癥狀態(tài)，其作用機(jī)制可能為冬蟲夏草可改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少炎癥因子釋放，并通過調(diào)節(jié)Th1、Th2 相關(guān)因子減緩巨噬細(xì)胞激活，從而改善微炎癥狀態(tài)。唐世紅［20］通過尿毒清顆粒（UCG）改善慢性腎衰患者微炎癥狀態(tài)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，最終納入的55篇尿毒清顆粒治療CRF 患者微炎癥狀態(tài)的文獻(xiàn)結(jié)果顯示，UCG 能降低CRF 患者的炎癥因子（Hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-8）水平，能有效改善微炎癥狀態(tài)，且安全可靠。姚潔［21］觀察腎衰寧膠囊治療糖尿病腎病慢性腎衰竭的療效及對(duì)患者微炎癥狀態(tài)的影響，提示治療組hs-CRP、Hcy、Scr、BUN、24 h 尿蛋白定量水平均明顯下降，且優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)腎衰寧膠囊可改善機(jī)體的微炎癥狀態(tài)，改善臨床癥狀，延緩腎功能進(jìn)展。趙亞等［22］觀察腎衰排毒膠囊對(duì)慢性腎衰（CKD2-3 期）微炎癥狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)治療后實(shí)驗(yàn)組腎功能明顯改善，hs-CRP、IL-6、TNF 炎性因子較治療前明顯下降，證實(shí)腎衰排毒膠囊可改善CRF 的微炎癥狀，保護(hù)腎功能。南靜等［23］觀察對(duì)血必凈注射液對(duì)慢性腎衰患者微炎癥狀態(tài)的影響，提示觀察組治療后CRP、TNF-α 滴度顯著下降，可明顯改善腎衰患者微炎癥狀態(tài)。

3.3 中藥保留灌腸丁保明等［24］研究和絡(luò)降濁湯（生地黃、大黃、黃芪、續(xù)斷、山茱萸、白術(shù)、茯苓、川芎、牡蠣、丹參、車前子等）保留灌腸聯(lián)合結(jié)腸透析對(duì)慢性腎臟病濁瘀互結(jié)證患者微炎癥狀態(tài)、腎功能及血清鐵蛋白的影響，治療組治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6、血清鐵蛋白（SF）水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示中藥灌腸通過改善慢性腎衰患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)和鐵代謝來延緩腎功能進(jìn)展。張亞楠等［25］研究中藥灌腸方（大黃、蒲公英、煅牡蠣、鹽巴戟天、槐花炭）對(duì)慢性腎臟病3～5 期患者微炎癥狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者中醫(yī)證候積分較治療前明顯降低，SCr、BUN、GFR 和IL-6均較治療前顯著改善，且優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)中藥灌腸可能通過腸道給藥，促進(jìn)毒素排泄，調(diào)節(jié)腸道菌群，減輕微炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)殘余腎功能，延緩疾病進(jìn)展。

4 討論

慢性腎衰竭患者普遍存在“微炎癥狀態(tài)”，臨床常與腎性貧血、高血壓、高血脂、高血糖、心腦血管疾病、營(yíng)養(yǎng)不良等密切相關(guān)，中醫(yī)學(xué)可將其歸為瘀血、痰濁、水濕、邪毒等范疇，進(jìn)行辨證論治，個(gè)體化治療。

綜上所述，西醫(yī)缺乏治療CRF 慢性微炎癥狀態(tài)行之有效的治療手段，且對(duì)“微炎癥狀態(tài)”病機(jī)研究尚不明確，中醫(yī)對(duì)于病機(jī)不明且復(fù)雜的病例突顯出獨(dú)特的辨證優(yōu)勢(shì)，且具有多靶點(diǎn)、多途徑聯(lián)合用藥的特點(diǎn)，辨證分型多以脾腎虧虛為主，治法多采用補(bǔ)腎健脾、養(yǎng)血活血、排毒降濁等，無論從自擬方劑、中藥成藥，還是從內(nèi)服、保留灌腸等多個(gè)維度，均取得了一定成效，但當(dāng)前中醫(yī)藥對(duì)于慢性腎衰竭患者微炎癥狀態(tài)影響的基礎(chǔ)研究較少，多為缺乏大樣本、可重復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究，且尚無統(tǒng)一規(guī)范的診療標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)，同時(shí)缺乏大樣本臨床觀察的數(shù)據(jù)支撐。