巨噬細胞與冠心病的相關性研究進展

羅彬 崔檬 王佳賀

1 簡介

盡管近年來心血管疾病的診斷和治療有了很大的進展，但我國心血管疾病的患病率仍處于持續上升階段，心血管疾病死亡占城鄉居民總死亡原因的首位［1］。在全球范圍內，心血管疾病每年可導致近1790萬人死亡，其中80%死于CHD［2］。動脈粥樣硬化（AS）是一種以內膜增厚和斑塊形成為特征的局灶性血管疾病，目前，AS被確定與代謝紊亂相關，是膽固醇和富含甘油三酯的載脂蛋白B在動脈壁內膜層異常積聚的結果，同時也是動脈壁的慢性炎癥過程。巨噬細胞是AS斑塊中的主要免疫細胞，被認為在免疫反應和AS的進展中起著核心作用［3?4］。巨噬細胞大多來源于血液循環中的單核細胞，其與內皮細胞結合并遷移到動脈壁的內膜下［5］。相關研究證實，當單核細胞與內皮細胞的附著受到干擾時，AS的形成也會受到抑制［6?7］。進入到內膜下的巨噬細胞吞噬了富含膽固醇的低密度脂蛋白顆粒形成泡沫細胞，促進AS的進展。巨噬細胞一方面能通過調節膠原蛋白的產生來影響斑塊的穩定性，另一方面能產生參與斑塊破裂的蛋白酶，如基質金屬蛋白酶。晚期泡沫細胞壞死，壞死核心形成，斑塊不穩定以及斑塊破裂將引發一系列心血管事件。

巨噬細胞可由環境刺激分化為作用不同的表型，一種是經典活化型，即M1型，主要起到促AS作用；另外一種是交替活化型，即M2型，主要起抗炎作用［8］。本文對巨噬細胞參與AS形成與發展過程進行概括，通過分析不同分化表型的巨噬細胞對AS的影響總結靶向巨噬細胞治療CHD的新思路。

2 巨噬細胞參與AS的形成與發展

2.1 單核細胞附著于內皮細胞 AS形成過程中的一個起始因素是單核細胞進入內皮下層，隨后分化為巨噬細胞。當血管炎癥或高脂血癥引起單核細胞增多時，將促進單核細胞募集到病變部位。單核細胞與內皮細胞的黏附是AS的啟動因素，這一過程涉及復雜的信號通路，其中最重要的通路是P?選擇素糖蛋白配體?1（PSGL?1）和選擇素之間的相互作用［9］。單核細胞和白細胞表面的PSGL?1與內皮細胞表達的選擇素相互作用，誘導了單核細胞的黏附與激活。研究發現，在載脂蛋白E（ApoE）小鼠模型中敲除PSGL?1后，AS病變中單核細胞和白細胞浸潤變少，說明敲除PSGL?1對AS有保護作用［10］。單核細胞黏附于內皮細胞后，沿著內皮細胞滾動，之后形成更緊密的聯系，同時趨化因子的分泌使單核細胞更便于浸入血管內皮細胞內。

2.2 巨噬細胞和泡沫細胞的形成 單核細胞黏附于內皮細胞后，其遷移能力下降，穿過病變部位的內皮細胞，進入內皮下的空間，炎癥因子在此聚集。在分化因子的作用下，單核細胞分化為巨噬細胞，這些細胞參與清除脂蛋白顆粒，并變成泡沫細胞，更多的氧化低密度脂蛋白（oxLDL）積聚在內膜下。血管內膜中泡沫細胞的形成是AS的標志，巨噬細胞轉化為泡沫細胞與巨噬細胞表達清道夫受體有關［11］。

2.3 促炎癥細胞因子的參與 泡沫細胞分泌豐富的促炎癥細胞因子，反過來促進循環單核細胞的積累和增殖，Toll樣受體在炎癥信號級聯反應中起著關鍵作用［4］。泡沫細胞分泌的促炎癥細胞因子被認為具有促AS作用，如TNF?α、IL?18和IL?12等。

3 巨噬細胞的不同分化表型對AS的影響

壽命較短的來自血液的單核細胞分化為壽命較長的巨噬細胞，巨噬細胞負責巡邏，吞噬病原體或凋亡細胞，以應對局部炎癥反應。巨噬細胞的可塑性作用可使其對局部微環境刺激產生相應的反應，從而決定促進炎癥或抑制炎癥。在體外，Toll樣受體、IFN?γ和病原體相關分子復合物、脂多糖和脂蛋白的存在刺激巨噬細胞向經典活化型巨噬細胞（M1）分化。M1巨噬細胞分泌促炎癥因子，包括高水平的IL?6、IL?1β和TNF?α等，導致組織破壞。M1巨噬細胞產生活性氧和氮，以消除細菌、真菌和病毒感染，這也可能加重斑塊中的氧化應激［12］。此外，不同的趨化因子使M1巨噬細胞誘導Th1和自然殺傷細胞募集以殺死細胞內病原體［13］。另一種巨噬細胞是交替活化型巨噬細胞（M2），它是一種具有抗炎特性的脂肪酸氧化依賴型巨噬細胞。M2巨噬細胞由Th2細胞分泌的IL?4和IL?13細胞因子誘導分化而來，它分泌抗炎因子，如IL?1受體激動劑、IL?10和膠原蛋白。在人體病變中，表達促炎癥物質的M1巨噬細胞位于易破裂斑塊的不穩定區域，表達抗炎物質的M2巨噬細胞位于斑塊的穩定區域［14?15］。進一步研究發現，斑塊中還有其他表型的巨噬細胞，Mhem是一種由斑塊內出血刺激分化的新型巨噬細胞表型，它可通過減少斑塊的氧化損傷顯示出抗AS作用［16］。

在AS過程中，M1巨噬細胞與M2巨噬細胞在各個階段相互轉換。M1巨噬細胞在AS發展過程中占主導地位，被證明會加劇斑塊形成和全身炎癥反應，這些都會導致斑塊破裂。M2巨噬細胞在AS早期病變中更為常見，并在穩定斑塊中富集，它們減少炎癥，促進組織修復與斑塊的穩定［17?18］。斑塊的消退也需要更多的M2巨噬細胞［19］。

4 靶向單核巨噬細胞系統治療的前景

AS在心血管疾病中的重要地位使其成為心血管疾病防治的研究熱點。過去治療AS的方法主要是使用一些降脂藥物和抗炎藥物。調節AS斑塊中巨噬細胞的表型和相對比例或許能成為治療AS的新思路［8］。中藥中的西紅花素不僅可通過降低oxLDL發揮抗AS作用，而且可通過誘導M2巨噬細胞分化發揮抗AS的作用［20］。姜黃素具有降脂作用，并能調節不同巨噬細胞亞群在各種巨噬細胞相關疾病中的功能，達到抗AS作用［21］。在ApoE?／?小鼠中，人參皂苷Rb1通過誘導M2巨噬細胞分化促進AS斑塊的穩定性［22］。除了以上中藥通過調節巨噬細胞分化來達到抗AS作用，還有報道表明西格列汀［23］、利拉魯肽［24］等藥物在治療糖尿病時可增加M2巨噬細胞的分化，從而減少斑塊形成。

此外，巨噬細胞參與AS的各個環節均可能成為治療靶點。例如以P?選擇素為靶點影響單核細胞黏附、移動過程并調節巨噬細胞增殖［25］，或以巨噬細胞移動抑制因子（MIF）為靶點［26］促進抗炎作用。最近的研究表明，非編碼核糖核酸也可以成為預防AS的一種治療選擇［6，27］。

5 總結

巨噬細胞是AS形成和發展的核心，更加深入地了解巨噬細胞的功能及其在AS中承擔的作用有利于新型藥物的開發，從而減少CHD的發病率和死亡率。靶向單核巨噬細胞系統治療大多仍然停留在動物或體外試驗階段，仍需要大量的實驗來提供證據。

此外，對AS斑塊是否穩定的預測格外重要，我們急需靈敏度高、特異性強、容易取得的生物標志物來幫助我們預測斑塊的穩定性。巨噬細胞的不同表型與斑塊的穩定性相關，或許其中調節巨噬細胞分化的生物活性分子能為此帶來一些靈感。