淺談QA在農藥登記試驗中的職責

朱光艷，季 穎，付啟明

(1.農業農村部農藥檢定所，北京 100125；2.湖南文譜檢測技術研究有限公司，長沙 湖南 410135)

2017年我國發布了《農藥登記試驗質量管理規范》(以下簡稱《質量管理規范》)，旨在加強農藥登記試驗質量管理，規范農藥登記試驗行為，確保農藥登記試驗數據的完整性、可靠性和真實性及可追溯性，為農藥登記安全性評價提供科學、有效數據支撐。作為我國農藥登記良好實驗室規范(GLP)準則，《質量管理規范》對農藥登記試驗單位的組織、條件、運行，試驗項目的計劃、實施、監督、記錄、存檔和報告等進行了全面的規定[1]。

為確保試驗質量，相關政府部門應對試驗機構進行監督，但當資源有限而難以滿足對每個試驗人員的監管時，在GLP體系中設置質量保證人員(QA)崗位就有助于擴大試驗質量管理的覆蓋面。美國食藥局(FDA)的法規監管專家把QA看作是政府監管機構的延伸，是實施GLP管理體系的核心與關鍵[2]。

1 質量保證工作

《質量管理規范》中對試驗機構的質量保證工作提出了具體要求：1.試驗機構要制定書面的質量保證計劃，做好質量保證的頂層設計和規劃。2.機構負責人應任命直接對其負責的質量保證人員，確保有具體人員開展質量保證工作。3.質量保證人員應保證不參與其負責的具體試驗，明確其工作的獨立性。4.無論是否存在多場所試驗，每個試驗項目的全過程和各場所均應遵循《質量管理規范》。

2 質量保證人員的職責

《質量管理規范》規定了質量保證人員具有8項工作職責，基本為3方面：一是總體負責試驗單位質量管理體系文件和配套計算機系統的把控與監督，具體涉及主計劃表、標準操作規程、計算機化系統等。二是做好試驗項目中試驗計劃、相關過程與報告等文件的審核與檢查，重點檢查試驗過程，保證其對SOP、試驗計劃等相關文件的遵循。三是依據審核與檢查結果進行通報，簽署總結報告的QA聲明。

從質量保證人員的職責可看出，其工作性質為通過實施檢查審核，確保試驗設施、儀器設備、人力資源、試驗方法、基本操作、原始記錄等遵從GLP準則，確保農藥登記試驗的質量，最終保護人類健康和環境安全[3]。但由于《質量管理規范》實施時間較短，部分試驗機構對質量保證人員職責的理解存在一定偏差。有些試驗機構認為質量保證人員不承擔開展具體的試驗工作，是“二線”和“非試驗人員”，因此指定質量保證人員負責過多的實驗室管理或輔助工作，如規定QA需審核所有人員的檔案，以保證其準確性；或規定QA需校核所有的試驗數據，對數據計算和記錄過程進行調查；也有試驗機構認為質量保證人員是“技術骨干”，因此要求質量保證人員對項目的科學性負責，如規定QA需審查試驗報告與試驗技術規范的符合性，試驗設計是否科學等。

以上情況的出現是因試驗機構負責人(TFM)對質量保證人員與其他人員職責混淆不清造成的，這種偏差導致質量保證人員承擔了《質量管理規范》中規定的試驗機構中其他人員的職責。應該明確試驗機構負責人是試驗機構最高管理者，負責提供滿足試驗開展所需的資源(設施、人員、程序等)，對機構的GLP符合性負有最終責任。試驗項目負責人(SD)(以及分項負責人，PI)是試驗項目管理的核心，對試驗項目的科學性和GLP符合性負最終責任，因此SD(PI)應是既懂試驗技術和準則的“科學家”，又懂GLP原則的“法規知情者”。而QA作為監督者，職責只是保證GLP準則在試驗機構內得到良好的遵從，為機構內GLP體系的有效性提供證據。

3 質量檢查

為保證試驗機構的每個環節都符合《質量管理規范》要求，QA需要開展一系列的監督工作，主要包括三種檢查：一是試驗項目檢查，即檢查某個試驗項目；二是過程檢查，即檢查試驗項目或試驗機構運行的某一過程；三是試驗機構的設施檢查，即對試驗機構的整個管理體系的檢查。這三種檢查從不同角度對實驗室進行監督，確保試驗過程遵從GLP準則。

3.1 項目檢查 QA的項目檢查是以每個農藥登記試驗項目為主線，貫穿從試驗計劃準備到最終報告完成的整個過程。QA在進行項目檢查之前應根據主計劃表和試驗計劃確定檢查計劃，以保證對試驗機構執行的每個項目都開展檢查。制定檢查計劃時，QA一般不需對所有項目的每個步驟均進行檢查，而應確定合適的、能代表整個試驗過程的檢查次數與試驗階段。項目檢查應至少包括試驗計劃的審核、現場檢查、最終報告和原始數據的審核。進行項目檢查時，QA的檢查重點不應偏重于技術方面，而應重點檢查試驗是否符合《質量管理規范》的要求、是否按照相關試驗計劃和SOP執行。

3.1.1 試驗計劃檢查 QA進行項目檢查時應首先對試驗計劃進行檢查，為統一檢查尺度，試驗機構可建立試驗計劃檢查的標準操作規程與檢查表格，確定檢查的過程與關注點，既保證試驗計劃的一致性，也方便QA開展審核。檢查依據為《質量管理規范》和本單位相關SOP，檢查表格的關注點可對照《質量管理規范》第九章第三十四條中的所有要素，包括試驗項目基本內容、試驗委托和試驗機構情況、日期、試驗方法、其他事項、記錄等六方面，還應包括項目負責人指導試驗人員完成試驗項目的所有信息，如所有涉及試驗操作的SOP、需填寫的表格、表格填寫要求等。由于試驗計劃是所有試驗人員在實施試驗項目時需遵從的最主要文件，因此QA還應檢查試驗計劃是否能夠起到指導試驗人員完成試驗項目的作用。有些試驗計劃信息過于簡單，連基本操作的SOP都不包括，此時，QA可在檢查文件中指出其缺失，要求SD整改。當SD需對試驗計劃進行修訂時，QA也要對試驗計劃的修訂進行檢查。QA對試驗計劃的檢查，不僅能協助SD提高試驗對GLP的遵從性，也可為將來對試驗項目現場檢查做好準備[4]。

3.1.2 試驗過程檢查 試驗項目開展后，QA需開展現場的檢查，即對現場人員的操作進行監督。此時QA應依據試驗計劃、《質量管理規范》和相關SOP，檢查試驗人員對試驗計劃、相關SOP及技術準則是否遵從，判斷出試驗人員進行的操作是否符合GLP要求。因此檢查前，QA應熟悉試驗計劃及所有修訂、相關SOP，以明確檢查內容和檢查重點，所有操作應符合《質量管理規范》中第三十五條的要求。

即使工作量較大，QA也應保證每個項目中至少一個關鍵步驟得到現場檢查，如殘留試驗的田間施藥和采樣階段、樣品檢測時的添加回收率試驗等均為關鍵步驟。尤其是殘留試驗的田間階段，由于存在較多不確定性，影響殘留試驗結果的因素較多，一般應作為重點檢查。QA在檢查前應與試驗人員約定檢查時間，準備好試驗計劃、檢查方案、SOP、檢查表格等文件。開展檢查時，可將檢查范圍擴展至田間試驗人員在實驗室內的活動，如被試物的領取和保存、樣品的制備與保存。在田間試驗檢查中，應重點關注試驗人員是否按照試驗計劃、SOP及技術準則的要求進行操作，并按照規定填寫試驗記錄。此外，試驗人員的個人防護、試驗體系的生長狀態、試驗廢棄物的收集和處置，也應在QA的檢查中有所體現[5]。使用計算機系統時，要參與驗證的整個流程，包括系統驗證、計算機化使用過程把控、系統安全管理與維護等[6]。

3.1.3 試驗報告審核 QA對試驗最終報告的審核，其主要目的是評價總結報告是否能準確描述試驗方法，試驗結果是否能精確反應試驗過程中的原始數據，評價試驗報告、試驗數據與試驗計劃和SOP的遵從性。QA在審核最終報告時，還應審核原始數據，原始數據的檢查比例不宜太少，至少應檢查原始數據的2/5以上，以保證試驗數據的準確性和報告的真實性[7]。以農作物殘留試驗報告檢查為例，由于試驗涉及場所多、時間長，為審核試驗數據的真實性，QA可按照試驗流程檢查試驗報告內容是否真實反映所有試驗步驟，并重點關注各試驗場所和試驗流程之間的時間邏輯性，如被試物的流轉與田間試驗的施藥、樣品的接收、流轉與室內檢測原始記錄、對照物的流轉與分析方法試驗等。由于農作物殘留試驗在試驗過程中，面臨不可控因素較多，經常發生試驗偏離，此時QA應關注試驗人員是否及時準確記錄上述偏離，SD是否對上述偏離或修訂有合理解釋和評估[8]。

QA在進行項目檢查時應詳細記錄檢查情況，包括檢查內容、發現的問題、采取的措施或建議，簽字并注明日期，保存備查。檢查結束后應形成檢查報告，并將報告發送SD和TFM。

3.2 過程檢查 過程檢查是QA對重復的常規程序化操作進行的定期檢查，這種檢查一般不針對具體試驗項目，而是在試驗項目或機構運行過程中抽取某個過程進行檢查。QA開展過程檢查，一般是因為此程序或環節為重復性或常規性的操作，通過項目檢查無法檢查到或不能形成有效監督。過程檢查可包括：標準物質的管理、天平使用、標簽、廢液處置等。QA進行過程檢查，也應制定相應的SOP與檢查計劃，并規定檢查頻次，如每3個月檢查一次或半年一次，檢查時應按照SOP實施，并出具檢查報告，也可基于試驗室出現的某些情況，臨時發起針對性的過程檢查。如實驗室檢測時發現有來源不明的干擾，在排除儀器、人員操作等因素的同時，QA可考慮開展一次針對試驗室器皿清洗過程的檢查，確保實驗室人員對器皿的清洗遵循了相關SOP。

OECD的GLP準則中明確提出了基于過程檢查的概念，而美國EPA的GLP準則和我國的《質量管理規范》中均沒有明確提出此概念。在實際工作中，要求QA對一個試驗項目的所有環節都進行檢查是不現實的，有可能因資源有限而不能開展深入的檢查，因此，過程檢查可被視為是對項目檢查的有益補充。

在實際操作中，有些試驗機構由于工作量較大，QA人手不足，采用過程檢查代替項目檢查。這種做法的實質就是用本項目的檢查代替另一項目的檢查，且過程檢查有可能未檢查項目中的關鍵步驟，因此這種做法嚴重偏離了GLP準則，導致QA無法確認該試驗項目的操作是否符合《質量管理規范》。

3.3 設施檢查 設施檢查是針對試驗機構總體設施和功能的檢查，是對整個機構試驗設施GLP遵從性的全面綜合評價。這種檢查不針對具體項目，而是按照《質量管理規范》中規定的10個要素，對機構總體情況進行檢查，包括人員、設備設施、文件、培訓等各個方面。不同方面所檢查的重點也不同，進行人員檢查時可關注人員錄用、培訓、任命、檔案、考核等內容；進行文件管理檢查時可關注組織機構圖、平面布置圖、主計劃表、人員一覽表、儀器設備一覽表、SOP及記錄表格等文件的制定、更新、歸檔、領用、回收等方面；進行儀器管理檢查時可關注儀器的采購、驗收、使用、維護、檢定校準、報廢等方面；被試物、對照物可關注其接收、描述、標識、保存、使用、處置等方面。

設施檢查應制定相應SOP，并編制工作計劃，檢查頻率可根據本單位實際情況，一般1年1次或2年1次。在制定檢查頻率時，應考慮到所需資源以及對正在進行試驗的影響。設施檢查既可于某時間段集中開展，短時間內完成一次設施檢查，也可指定工作計劃分時間、分階段完成設施檢查。

由于設施檢查是對試驗機構遵循GLP水平深層次與全面的評估，因此QA在進行該類檢查前，應全面了解整個設施現有質量體系、對開展的試驗項目進行熟悉、對以往機構出現過的問題進行回顧，在檢查中做到有的放矢。設施檢查作為最全面的評估，其最大的作用應是為機構的發展提供支持和參考，因此QA應對檢查過程進行全面的總結、分析，對存在的問題提出改進舉措，并最終將檢查報告提交機構負責人。

4 質量保證工作的特點

4.1 跨領域質量保證 農藥登記試驗所涉及的領域較多，包括產品化學、藥效、毒理、殘留、環境等。試驗機構申請獲批多領域試驗資質時，建議在每個試驗領域配置專職質量保證人員。此時，不同 QA對不同領域的檢查標準與尺度保持一致尤為重要，試驗機構可建立涵蓋項目檢查(包括試驗計劃、試驗階段、原始數據、試驗報告)、過程檢查、設施檢查等的檢查標準文件。樹立《質量管理規范》、相關SOP及其他技術準則是QA檢查依據的理念，同時編制檢查清單，關注清單的兼容性，既有固定內容，緊扣檢查的關鍵要點，又應設置開放選項，以便增加檢查內容，適應多種檢查場景。在人員管理上，試驗機構應開展足夠的培訓，確保不同QA對問題的發現、識別、分級和報告均遵循統一的準則、使用統一的文件[9]。QA在檢查時可按照檢查出的問題對試驗數據完整性和試驗結果的影響程度進行分級，并將分級原則寫進SOP，以此統一QA的檢查尺度。檢查標準建立后，應根據實際情況進行更新，當相關SOP的變更導致工作流程有了改變，也需更新相關文件。隨著GLP理論的不斷發展，以及QA對GLP理解的加深，QA對具體問題的性質及判斷也會發生改變，此時QA部門內部的交流、學習、培訓是十分重要的。

4.2 多場所的質量保證 農藥登記試驗可能有涉及到多場所的情況，尤其是多點殘留試驗的田間試驗部分，當本單位的人員去多個分場所進行試驗時，尺度容易統一，當試驗涉及分包時，應分包給有農業農村部認可的農藥殘留田間試驗資質單位作為分場所試驗承擔單位，以保證分場所試驗對《質量管理規范》的遵從，此時會存在試驗機構QA及分場所QA對相同項目的不同階段進行檢查。

兩個QA的檢查側重會有所不同，試驗機構QA應開展對試驗計劃、主場所試驗、最終報告的檢查，檢查情況應向SD和TFM通報，并在最終報告中出具QA聲明，在試驗機構QA的質量保證聲明中應包含或參考分場所的QA聲明。由于所有試驗場所遵循同一份試驗計劃進行試驗，因此分場所QA應了解試驗計劃中本場所承擔試驗部分的要求，并針對本場所承擔試驗開展檢查，以書面形式向分項負責人(PI)、分場所機構負責人、SD、試驗機構QA及試驗單位負責人報告其所有檢查結果。承擔試驗的機構QA最好能定期對分場所試驗機構和試驗項目開展檢查，從而了解分場所試驗機構對《質量管理規范》的符合性。對分場所試驗機構的檢查應向SD和TFM進行通報，以便SD和TFM了解正在分場所開展的項目對《質量管理規范》的遵從，也為今后試驗項目中多場所試驗機構的選擇提供參考[10]。

當無殘留資質的試驗單位承擔田間試驗，建議由試驗機構SD、田間PI或田間試驗人員自行開展田間試驗，分場所試驗機構僅承擔提供試驗地、被試物儲藏場所、樣品儲藏設備等輔助任務。如對樣品儲藏條件有要求，樣品儲藏設備也應納入試驗機構的儀器一覽表中，以便統一管理，此時所有輔助任務也應接受試驗機構QA的檢查。

具有相關資質的分場所QA要根據本場所的SOP檢查PI在試驗中的工作，并在場所提供的分報告中簽署書面的質量保證聲明，該聲明應作為整個項目的QA聲明的一部分或附件，以證明整個試驗過程符合GLP要求。應注意無論是多場所還是分包試驗，分機構的試驗工作是整個試驗項目的一部分，所有人員的任命、職責等應得到SD的確認同意并寫入試驗計劃中，SD應能了解所有試驗點QA的反饋，以保證試驗過程符合GLP準則。

4.3 QA的獨立性 QA在工作中需要保持其獨立性，《質量管理規范》明確規定“質量保證人員不得參與所負責質量保證試驗項目的具體試驗”。究其原因，如果QA在所檢查的體系內，則本人對所檢查項目很難保持客觀。QA應以獨立于試驗之外的“第三者”的角度對每一項研究進行檢查與監督，這是農藥登記試驗質量的有力保證[11]。但在實際工作中，有些試驗機構認為QA不參與技術工作，屬于“可有可無”的人員，或者讓QA從事其他體系內工作，這都很難讓QA保持其獨立性。還有機構在文件中規定，要求QA負責對本單位所有出現重大事故或問題的調查和解決，這也不屬于QA的職責。調查問題、追溯原因、解決問題是SD和TFM的職責，不應要求QA解決問題。如果要求QA發現問題又解決問題，QA就很難保持其獨立性。

4.4 QA檢查報告的私密性 QA作為“政府監管機構的延伸”，其主要作用是保證本試驗機構遵守《質量管理規范》的要求開展試驗項目，因此如實記錄、報告并持續監管本試驗機構在項目開展過程中出現的各種問題，是對QA的基本要求。但在實際工作中，監管部門在開展機構檢查時會對試驗機構QA的檢查記錄進行核查，這使得試驗機構在運行時，會出現要求QA“少提問題”、“發現了也不要落在紙上”的情況。這造成了QA對試驗機構存在問題的主觀忽視或報告不夠，并不能起到推動試驗機構進一步規范管理的作用。因此，有些國家，如美國GLP對檢查員提出不檢查QA報告的要求。

我國的監管部門在開展實驗室檢查時，目前還將試驗機構的QA檢查報告作為評審的必選項。但當監管部門對QA檢查報告審查時，應關注QA的檢查工作是否充分與合理，而不應將此作為發現試驗缺陷的便利條件[12]。應充分鼓勵、支持試驗機構和QA如實發現自身問題、真實記錄自身問題、切實改進自身問題。

5 實際工作中應注意的問題

5.1 對QA工作的支持 QA檢查對于從事農藥登記試驗的試驗機構至關重要，QA的水平往往決定了一個試驗機構的GLP管理水平。但現實中，由于有些機構不了解QA的重要性，對QA工作并不重視，特別是一些以科研為主體的試驗機構，認為SD的工作更重要、更有創新性，需要具有豐富工作經驗的專業人員，而QA則不需要過多工作經驗或工作很清閑，所以任命一些并不具備相關工作經驗和能力的人員擔任QA。這些是對QA工作的誤解，QA工作其實是找出試驗單位在運行過程中出現的問題，以促進試驗機構持續提高《質量管理規范》的符合性。由于QA既能通過檢查試驗人員在試驗過程中的不足，也能發掘試驗機構制度中的缺陷，并及時向SD和TFM通報上述問題，因此QA應該得到SD，特別是TFM的充分支持。如果TFM不支持QA的工作，不僅試驗機構進一步的發展無從談起，現有的質量管理也難以保證。

5.2 QA工作的特殊性 在有些試驗機構中，SD和TFM認為QA是本機構的糾錯部門，一旦試驗報告、原始記錄、管理體系中出現任何錯誤，都應由QA承擔責任，換而言之，QA應該對試驗項目和試驗機構的質量負責，這也是對QA職責的誤解。監視機構運行、監督試驗開展是QA的基本職責，但也必須依靠試驗機構的所有員工，需要所有員工均樹立起牢固的質量管理理念，如果這種理念不能貫徹到每名員工的實際工作中，僅憑QA一人之力，難以承擔使機構遵循GLP準則并持續改進的職責。

5.3 QA的持續培訓 現階段，由于我國農藥登記領域實施GLP準則時間不長，具有豐富經驗的QA不多，很多QA是同領域的試驗人員或其他領域的QA轉崗而來，這些情況造成了部分試驗機構對QA所需知識背景的誤解。有些試驗機構認為QA必須具有本領域的專業知識，甚至認為只有擔任過本領域SD的人員才能轉崗成為本領域的QA，這是一種對QA必備知識背景的誤解。QA的角色是GLP專家，他們的任務是保證試驗機構和試驗項目對GLP準則的遵從。QA可以具備相關領域的專業知識，這將有助于他們開展相關檢查，但當QA不具備相關領域專業知識時，并不影響QA對試驗機構和試驗項目是否遵從GLP準則的判斷。因為QA做出判斷的依據是GLP準則、SOP和相關技術規范，并不過多的涉及其專業知識[13]。

《質量管理規范》在我國實施的時間雖然較短，但其理念已經深入各個試驗領域，QA的工作會隨著理念的貫徹而受到試驗機構的重視。其他國家均有針對QA的專門培訓和考核，如英國有針對QA人員的全國統一考試，QA上崗前均經過嚴格的培訓和考察，并將QA人員考試分為6個級別，80多個知識點[14- 16]。而我國試驗機構QA能參加的針對性培訓較少，亦無通用的QA考核制度，這不僅造成試驗機構其他人員對QA職責的認識不足，QA本人對GLP的理解可能存在各種偏差。隨著試驗機構規范化管理理念的進一步強化和發展，相信各試驗領域、各試驗機構將進一步提高對QA職責的認識，以促進我國農藥登記試驗機構質量管理體系持續發展。