5-氟尿嘧啶心臟毒性的研究進展與中藥防治*

徐月 ，李沅洋 ，齊新 ，魏麗萍

（1.天津中醫藥大學，天津 301617；2.天津市人民醫院心內科，天津 300121）

心臟毒性是抗腫瘤藥物限制其臨床使用的共有不良反應。5-氟尿嘧啶（5-FU）是治療實體惡性腫瘤中第3種最常用的化學制劑。其常用于各種實體惡性腫瘤，如結直腸癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌和膀胱癌[1]。5-FU的典型毒性作用包括骨髓抑制、胃腸道反應和脫發，但近年來眾多臨床案例顯示5-FU在應用期間存在的嚴重心臟毒副作用，其通常表現為心肌缺血，也常出現心律不齊、心包炎[2]、心衰[3]等臨床癥狀，嚴重時可導致死亡[4-6]。這不僅限制了5-FU在臨床中的應用，也極大地增加了腫瘤患者化療期間并發心血管疾病的風險。因此臨床醫生如何更好地平衡治療的益處與藥物潛在的相關毒性風險之間的關系就顯得至關重要。

1 病理特征

Tsibiribi進行5-FU心臟毒性的動物實驗，對6只家兔進行5-FU誘導心臟毒性的組織病理學研究。該研究結果表明在單劑量50 mg/kg 5-FU給藥后，所有動物迅速出現心肌梗死伴有冠狀動脈痙攣。重復輸注15 mg/kg 5-FU則可誘導左心室肥大，心外膜心肌細胞和冠狀動脈遠端內皮細胞的凋亡。家兔單次靜脈注射高劑量5-FU可導致心室壁出血性梗死、冠狀動脈近端痙攣，最終所有家兔在1 d內死亡[7]。而Lamberti等[8]則進行了5-FU反復低劑量給藥的心臟毒性的研究，其結果表明反復低劑量給藥可導致左室肥大，網狀間質纖維化伴水腫、冠狀動脈遠端小動脈內膜增厚，發現壞死心肌細胞播散灶。上述的多項研究均提示5-FU可誘導心肌和血管內皮發生病理變化。在心肌損傷研究中觀察到心肌損傷與5-FU的劑量呈正相關，高劑量會導致更明顯的損傷[7]。

2 5-FU相關心臟毒性的潛在機制

5-FU心臟毒性的確切病因和病理生理主要基于有限的動物研究、病例報告和小型臨床研究。冠狀動脈痙攣導致心肌缺血是臨床上最常見的可疑機制[9]，其次可能的機制為內皮功能障礙、血栓形成以及5-FU導致的心肌細胞氧化應激。

2.1 冠狀動脈痙攣 冠狀動脈造影結果顯示在5-FU輸注后，冠狀動脈和肱動脈血管出現痙攣[10]。通常情況下[11]，乙酰膽堿通過環狀單磷酸鳥苷（GMP）途徑從內皮細胞釋放一氧化氮（NO），擴散到平滑肌導致肌肉松弛。5-FU在體外實驗中被證明通過激活蛋白激酶C來誘導血管平滑肌細胞的收縮。Sentürk等[12]在1篇案例報道中講到采用血管擴張劑（包括硝酸鹽和鈣通道阻滯劑）預防與減輕5-FU心臟毒性，其結果表明血管擴張劑可緩解胸痛，有改善5-FU給藥時動態心電圖變化的作用。綜上所述，這些數據進一步表明5-FU誘導心臟毒性可能是冠狀動脈痙攣所導致的。

2.2 內皮功能障礙 內皮功能障礙和血栓形成，被證明是5-FU潛在心臟毒性作用機制。Cwikiel等[13]對15只家兔進行1、3、7、14和30 d不同時間段的藥物作用觀察，研究5-FU對內皮的局部和全身作用。結果表明5-FU可直接導致血管內皮損傷，進而誘導血小板和纖維蛋白的積累以及血栓形成。Cwikiel等[14]對比研究5-FU和甲氨蝶呤對動脈內皮細胞的不良反應，其結果顯示5-FU給藥后，內皮損傷和血栓形成的發生率極大增加。

2.3 氧化應激 正常人體內，抗氧自由基系統包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-px）及過氧化物酶（POD），它們通過各自的反應清除氧自由基從而使細胞免受損傷。線粒體在氧化磷酸化的過程中會迅速產生大量的活性氧（ROS），ROS又對線粒體細胞膜和蛋白質結構產生損傷作用，進一步導致氧化磷酸化障礙，形成惡性循環[15]。有研究用H9C2細胞系證明了5-FU可以引起線粒體產生大量的ROS，伴隨著心肌細胞內ROS增高，心肌細胞中的抗氧化物歧化酶和谷胱甘肽降低，線粒體膜損傷的標志物丙二醛的含量增高[16]，而隨著藥物作用時間的延長，最終導致細胞的凋亡[17]。

3 5-FU心臟毒性發生率

不同報道關于5-FU相關心臟毒性發生率的描述略有不一。王嫻等[18]觀察132例胃腸道惡性腫瘤晚期患者在氟尿嘧啶藥物化療后的心臟損害表現及心電圖變化。有9例出現心臟損害表現，占6.82%，1例出現猝死，究其死因可能為急性心肌梗死，1例為室性期前收縮，有7例患者出現心絞痛，并發生心電圖ST-T改變。陳娟[19]研究以5-FU為主的化療對心臟毒性影響的大小，分析胃腸癌患者105例經5-FU為主的化療前后心臟毒性影響的變化。有41例出現心電圖異常，判斷為出現心臟毒性反應，占比為39.05%。有研究表明[20]5-FU心臟毒性的發生率在1.2%～39.1%之間，各研究間存在顯著的異質性，導致這種情況出現的原因有：所研究的藥物本身的差異，給藥的劑量和方法，使用其他潛在致心臟毒性的化療藥物或者同時行放射治療，患者的臨床特征多樣復雜，例如腫瘤患者冠狀動脈原有疾病或合并其他心血管疾病等。心血管危險因素評估有助于識別高危患者，篩查出心臟毒性亞臨床患者，從而降低心臟毒性發生率[21]。

4 臨床表現

5-FU給藥后心臟毒性反應臨床常表現為胸痛、心電圖出現ST段及T波改變等。眾多的臨床觀察表明5-FU誘發胸痛常伴有動態心電圖改變，部分可誘發ST段抬高型心肌梗死。5-FU輸注后發生的心臟毒性通常在第1個給藥周期發生[22]。與此同時有研究者進行家兔的動物實驗研究也表明，使用高劑量方案給藥或者重復給藥，癥狀的早期發作和嚴重程度都會增加[23]。

4.1 心絞痛 心絞痛已被證明是5-FU給藥最常見的心臟不良反應之一[24]。Wacker等[25]在對102例患者進行用藥后的觀察，其中高達19%的患者在治療期間出現心絞痛，并且在停藥后心絞痛癥狀仍反復發作持續近12 h。既往也有個案報道，1例59歲男性患者進行的直腸癌根治術中，在輸注5-FU后10 h出現心絞痛癥狀，即刻暫停5-FU輸注，給予舌下含服硝酸異山梨酯片對癥治療，心絞痛癥狀有所緩解，其后繼續輸注5-FU，心絞痛癥狀則再度出現，并且在第2周期化療過程中出現同樣不良反應。上述臨床報道提示長時間定量輸注5-FU或者一次性大劑量使用此藥物，心絞痛的發生率可能更高[26]。

4.2 心律失常 5-FU輸注也有短暫的無癥狀心動過緩的表現。在Talapatra等[27]研究中6例患者在連續5-FU輸注治療后出現心動過緩，其動態心電圖監測也發現QT間期明顯延長。1項對22名患者的回顧性研究顯示，在接受5-FU藥物化療期間持續存在的QT間期早期顯著延長[28]。

4.3 心肌炎和心力衰竭 心肌炎和心衰是5-FU較為嚴重的心臟毒性的兩個方面。1例55歲女性患者因非典型胸痛入院，短時間輸注5-FU后誘發急性中毒性心肌炎[3]。該例患者冠狀動脈造影顯示冠狀動脈正常，沒有冠狀動脈痙攣的跡象，然而心臟超聲結果則顯示，左心室整體運動幅度減退，射血分數僅為25%；患者在停用5-FU治療并接受了心臟藥物治療后，心臟功能恢復正常。Jensen等[29]對109例患者進行5-FU治療期間心臟毒性的前瞻性研究，其結果表明8.5%的患者在5-FU給藥后NT-proBNP水平較給藥前顯著增高。同樣，對483名持續接受輸注5-FU而造成心臟毒性的研究表明，有3.5%的患者在接受5-FU第1個化療過程中即出現急性失代償性心力衰竭[30]。

5 臨床治療

近年來，對5-FU化療患者心臟毒性的防治措施研究眾多。首先，應具體病情具體分析，進行個體化治療。針對患者不同年齡、腫瘤性質、不同體質狀況、不同病史進行給藥劑量、給藥周期、藥物方案的評估。有研究表明[31]，重復暴露于5-FU心臟毒性的復發率為82%～100%，因此目前不建議對既往有心臟毒性損傷的患者再次使用5-FU。其次，在確認發生急性心臟毒性反應后，應立即停止5-FU藥物，并開始治療[32]。377例可評估病例的數據表明[26]，高達70%～90%的患者對使用硝酸鹽或鈣通道阻滯劑保守療法有積極的反饋。綜上：目前臨床中尚無明確的減輕5-FU心臟毒性藥物，在仔細考慮了風險和獲益后，大多數研究者認為減少藥物劑量是最有效的策略[26]。

6 中藥防治

6.1 中醫對5-FU心臟毒性的認識 隨著中藥復方研究的深入，眾多的基礎及臨床實驗提示中藥輔助化療期間可有效的減輕化療的毒副作用，增加患者對化療藥物的耐受性，同時減輕化療藥物不良反應。腫瘤患者自身較為虛弱，又受5-FU毒性損害，使得正氣不足，“虛上加虛”。因而臨床常可見心悸、胸悶等一系列心失所養之證。

6.2 單味中藥防治5-FU所致心臟毒性

6.2.1 川芎 歸肝、膽、心包經，具有活血，祛風止痛等功效。因其價廉效廣，被廣泛應用于臨床各科。川芎嗪是從中藥川芎中分離提純的生物堿單體，具有促進組織細胞產生NO、保護心肌細胞的作用，其作用機制可能與川芎嗪防止心肌細胞損傷和抑制細胞凋亡有關[33]。有研究表明，5-FU化療的同時加入中藥川芎嗪，該組心臟毒性發生率明顯低于單純5-FU化療組，說明川芎嗪對5-FU引起的心臟毒性有防治作用[34]。

6.2.2 黃芪 歸脾、肺經，辛甘，具有補氣健脾，升陽舉陷，利尿消腫等功效。黃芪多糖是從黃芪干燥根經中提取、純化后而形成的水溶性雜多糖，是黃芪的主要活性成分之一。在心肌缺血的治療中有效果顯著，提高SOD的活性，降低丙二醛的含量，從而對心臟起保護作用[35]。有研究表明[36]，黃芪多糖主要通過緩解氧化應激而抑制5-FU誘導的心肌細胞凋亡。

6.2.3 丹參 歸心、肝經，性微寒，具有活血通經，祛瘀止痛，清心除煩，涼血消癰等功效。丹參多酚是丹參的有效成分，具有調節血管舒張的作用。在治療心血管疾病中常與紅花相配伍使用，有利于減輕氟尿嘧啶的毒副作用。常用的丹紅注射液有效保護血管內皮功能，促進血管再生并具有一定的抗凝作用[37]。有研究表明[38]，丹參多酚可降低Caspase-3的表達，增加Bcl-2的表達，從而降低心肌細胞的凋亡水平，對心臟起保護作用。

6.2.4 虎杖 歸肝、膽、肺經，性微寒，具有利濕退黃，清熱解毒，散瘀止痛等功效。虎杖的主要成分有蒽醌化合物和芪類化合物[39]。李鳳新等[40]觀察了虎杖蒽醌化合物對阿霉素造成的小鼠心肌損傷的變化，其動物實驗結果表明，模型組小鼠心肌廣泛出現顆粒變性，部分心肌呈灶狀壞死，而給藥組小鼠心肌損傷程度明顯減輕，說明虎杖蒽醌化合物對受損心肌具有一定的治療及保護作用。

7 結語

隨著癌癥幸存者數量的增多和新的癌癥治療導致的心血管并發癥的增加，近些年來，腫瘤心臟病學得到心血管領域的極大關注。化療前的病史和病人的身體狀況尤為重要，所有患者應仔細評估心血管危險因素以及任何可能因5-FU輸注而加重的亞臨床CAD或心肌病。盡管無癥狀心電圖改變、輕度心絞痛和穩定的室上性心律失常占主導地位，但5-FU心臟毒性反應也可能導致室性心律失常、失代償性心力衰竭和猝死等危險并發癥。中藥因其不良反應小，臨床療效確切等優勢，在防治5-FU所致心臟毒性方面具有巨大潛力。為了更好的發揮中醫中藥的優勢，挖掘中醫藥的潛力，除了臨床實踐之外，需設計嚴謹、大規模的動物實驗與臨床試驗的支持。總的來說，5-FU安全高效的應用應涉及多學科多方法，應以最大限度地提高臨床效益并減少潛在的危害。