中醫(yī)藥治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床研究進展*

王勇，王超，牛遠杰

（天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院，天津市泌尿外科研究所，天津 300211）

前列腺癌是常見的泌尿生殖系惡性腫瘤。近年來，隨著中國人均壽命的延長、生活方式與飲食結構的變化及篩查的開展，前列腺癌發(fā)病率顯著上升，且在初診時多數已屬中晚期[1-2]。內分泌治療是晚期前列腺癌患者的基礎治療手段，但經過中位時間18～24個月后，患者絕大多數均進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。常規(guī)的內分泌治療無效后患者將面臨疾病進展、生活質量下降及生存期縮短等問題[3]。近幾年，在中醫(yī)理論指導下，中醫(yī)藥方法在治療CRPC，延長患者生存期，提高生活質量等方面取得了顯著進展。

1 中醫(yī)對CRPC發(fā)病機制的探討

中醫(yī)理論中對CRPC無明確記載，但本病相關的臨床癥狀，即尿流改變、小便不暢、血尿、尿頻、尿潴留、尿痛等，應屬中醫(yī)范疇的“尿血”“積聚”“癃閉”“癥瘕”“淋證”等病。腎藏象學說認為腎藏精，主生殖，開竅于前后二陰。《靈樞·經脈》曰：“肝足厥陰之脈，起于大趾叢毛之際，上循足跗上廉，去內踝一寸，上踝八寸，交出太陰之后，上腘內廉，循股陰，入毛中，過陰器，抵小腹，挾胃，屬肝，絡膽，上貫膈，布脅肋，循喉嚨之后，上入頏顙，連目系，上出額，與督脈會于巔；其支者，從目系下頰里，環(huán)唇內；其支者，復從肝，別貫膈，上注肺。”由此可知前列腺由腎所主，肝經從此巡行，脾胃與之關系密切。中醫(yī)對于前列腺癌的病因病機的認識尚無定論，多責之于正氣虧虛，以腎、脾、肝三臟虛為主，膀胱濕熱是前列腺癌發(fā)病的重要因素。陳志強教授[4]對1 600例大樣本證候調查分析，提出前列腺癌總的病因病機特點為本虛標實、以虛為主，分期辨證規(guī)律特點為：早期前列腺癌以邪實為主，主要以濕、痰、瘀、毒為多見；晚期本虛標實，虛實夾雜，以虛為主，虛證以氣陰兩虛或脾腎兩虛為多見。賈英杰教授[5-7]認為前列腺癌病位在前列腺，并與肝、脾、腎聯系密切。前列腺癌基本病機為“脾虛濕困，氣虛毒瘀”。前列腺癌發(fā)展至終末期，正氣愈加受損，正虛無力抗邪外出，毒邪進一步擴散發(fā)為CRPC。CRPC病變臟腑主要在腎，隨著患病時間綿長，久病累及脾臟，脾腎虧虛是CRPC的主要發(fā)病機制。陳熾煒[8]對71例兩年進展為CPRC的患者回顧性分析得出，普通前列腺癌與早期進展CRPC的前列腺癌患者在辨證分布相似，辨證以脾腎虧虛證型為最常見，其次是痰凝血瘀、濕熱蘊結，最少見的是氣陰兩虛。

前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中，虛、毒、瘀、濕相互影響，互為因果。早期以濕熱、癌毒互結為主；手術治療期以氣血虧虛為主；內分泌治療期以陰陽失調為主，兼夾濕、毒、瘀；化療期以脾腎虛為主，兼夾瘀、毒、濕；晚期以腎陽虧虛、正氣衰竭為主，兼夾瘀、毒。CRPC多是經過前期的手術、內分泌治療、放療及化療等，屬于晚期前列腺癌。患者正氣受損，氣血耗傷，陰陽失衡，致使癌細胞“乘虛而入”，出現復發(fā)甚至轉移。因此，對于CRPC可概括為本虛標實、脾腎兩虛、陰陽失調，兼有濕、痰、瘀、毒。因此，對CRPC的治療，中醫(yī)上針對臟腑癥狀辨證，從脾、腎著手，提出扶正為主，祛邪為輔的診療思路。此階段主治療要目的在于扶正祛邪，減毒增效，提高患者生存質量，延長生存期[9]。

2 中醫(yī)治療CRPC相關治療藥物、療效及機制

2.1 中藥復方

2.1.1 CRPC的治療 國內相關臨床研究在多西他賽化療基礎上加用扶陽化瘀方，探討中西醫(yī)結合治療CRPC的療效。結果顯示，經過24周治療，加用扶陽化瘀方可有效降低患者的前列腺特異性抗原（PSA）。同時發(fā)現患者體力狀況、生活質量、中醫(yī)癥狀評分得到明顯改善[10]。陳剛[11]研究發(fā)現應用中醫(yī)扶正抑瘤法治療晚期前列腺癌能有效抑制病情發(fā)展，減少病癥帶來的痛苦，有效增加晚期前列腺癌向激素非依賴性前列腺癌轉化的中位時間，減少由疾病引起的遠處轉移、腎功能不全、血尿等并發(fā)癥的發(fā)生概率，臨床效果顯著，值得應用于臨床治療。張立國等[12]研究指出晚期前列腺癌患者在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上，加用中醫(yī)扶正抑瘤法治療可延長生存期，提高患者生存質量。

相關的研究進一步探討扶陽化瘀方的的作用機制。作用機制考慮可能與其方劑中有效成分槲皮素抑制了前列腺癌進程中的上皮間充質轉化過程，促進了細胞凋亡并激活了PI3K/Akt信號通路[13]。此外，姜黃素可抑制腫瘤血管生成及侵襲能力，并通過阻遏多種不同信號通路發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。這為扶陽化瘀方的療效評定提供了理論基礎。此外，扶正抑瘤方能顯著促進細胞免疫及血清中細胞因子活性，干擾腫瘤細胞DNA的合成及上調凋亡因子的基因、蛋白的表達而促進腫瘤細胞凋亡，通過改變腫瘤細胞內超微結構抑制腫瘤生長，抑制腫瘤細胞與快速生長及復制相關因子和蛋白的表達，抑制血管生長因子及其受體表達而調節(jié)腫瘤血管生成[15]。扶正抑瘤方還能抑制前列腺癌PC-3細胞的增殖，可能與誘導腫瘤細胞凋亡有關[16]。邵繼春等[17]研究發(fā)現基于扶正抑瘤中藥復方可誘導前列腺癌DU-145細胞凋亡，抑制細胞增殖。作用機制可能是誘導前列腺癌細胞中凋亡相關的Bax、Caspase-3表達增多，也可能與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達增高相關。周仕軼等[18]研究顯示扶正抑瘤中藥復方可抑制前列腺癌PC-3細胞的轉移。

龐然等[19]用前列消癥湯治療CRPC，研究表明在藥物去勢基礎上加用前列消癥湯的患者，治療前后PSA水平保持穩(wěn)定，臨床癥狀和生活質量均顯著改善。陳永良等[20]用補腎益氣湯聯合多西他賽化療治療CRPC，結果顯示聯合用藥明顯提高治療的有效率（94.9% vs 66.7%），降低不良反應的發(fā)生率（10.3% vs 28.2%），同時發(fā)現聯合治療后的患者的功能狀態(tài)評分明顯提高。補腎益氣湯固本培元，增強患者的機體免疫力，與化療方式聯合，臨床效果確切，可降低化療藥物產生的不良反應。盧子杰等[21]研究納入CRPC患者，治療組在最大限度雄激素阻斷療法的基礎上加用補益肺腎、化瘀解毒方治療，療程均為3個月。結果證實治療組PSA保持穩(wěn)定，并且在Karnofsky評分、生活質量評分及中醫(yī)癥狀評分等明顯優(yōu)于對照組。加用此方可有效延緩疾病進展，降低死亡率。

宋豎旗等[22]、張亞強等[23]在相關的機制研究中提出，高劑量前列消癥湯作用于移植瘤后，腫瘤體積明顯小于對照組，抑瘤率可達43.2%。進一步的研究表明，該方能抑制 Akt、mTOR 及核因子 кB（NF-кB）表達，促進PTEN表達。厲將斌等[24]研究以補腎活血，通利水道為主要治則的中藥復方921在治療前列腺癌中的作用，結果顯示921方粗提物對人前列腺癌細胞PC-3M裸鼠移植瘤的抑制率達44.2%。相關研究表明復方PC-SPES可以顯著降低前列腺癌患者PSA與血清睪酮，且患者體內外均有抗前列腺癌的活性。張碧嚴等[25]去掉PC-SPES方中棕櫚子，組成以益氣血、補腎脾的靈芝為主藥的中藥復方PC-SPES Ⅱ。研究顯示 PC-SPES Ⅱ可激活Caspase-3，同時抑制白介素-6（IL-6）分泌，促進激素非依賴性前列腺癌PC-3細胞凋亡[26-27]。另外，PC-SPES Ⅱ將人前列腺LNCaP細胞生長阻滯于G2/M期，誘導細胞凋亡，抑制增殖[28]。再者，PC-SPES Ⅱ能顯著下調雄激素受體（AR）的表達，阻止AR核轉位，進而抑制AR的活化[28]。

2.1.2 CRPC骨轉移的治療 大多數CRPC患者合并骨轉移，骨轉移治療是CRPC治療的重要環(huán)節(jié)。王樹聲教授[29]認為晚期前列腺癌骨轉移主要為癌毒損傷腎主水、主骨的功能。針對腎陽虛之證，方用真武湯加減，即熟附子、干姜、赤芍、白術、茯苓并輔以參附注射液靜脈滴注，有較好的臨床效果。彭培初教授[30]分期辨治，把CRPC的骨轉移定義為陽衰血虧、寒凝濕滯之證。治療應重用溫經散寒之劑溫陽補血、散寒通滯，從而緩解骨痛，可用陽和湯加穿山甲、半枝蓮、白花蛇舌草、蜀羊泉、附片等治療。周智恒教授[31]認為骨繼發(fā)轉移癌與腎、肝、脾關系密切，也與痰濁內阻、瘀血內停有關。治療以“腎主骨、生髓”理論為本，“痰”“瘀”為標，治療方面宜益氣、補腎、化痰、散結4法合用，以此可使筋骨得榮、痰瘀得化、脈絡得通而癥消痛止。芪凌方益氣活血，祛瘀散結，可較好的針對前列腺癌骨轉移進行治療。針灸采用痛點局部取穴（即阿是穴）結合循經取穴，循經絡途徑，通過體表穴位，作用達內臟器官，同時起到調節(jié)神經內分泌的功能，激活體內痛覺調制系統(tǒng)，進而止痛。因此芪凌方聯合中醫(yī)針灸輔助治療晚期前列腺癌骨轉移患者，改善患者血清指標[PSA、堿性磷酸酶（ALP）]并減輕骨轉移相關的疼痛，提高患者的生存質量，改善其臨床癥狀[32]。馬銀生等[33]采用加味耆凌骨轉方加減，并配合針灸采取痛點局部取穴聯合循經取穴，治療骨轉移的效果明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療，能顯著緩解患者的疼痛，提高患者的預后及生活質量。

2.2 中藥單劑 張曉偉等[34]對接受多西他賽化療的激素難治性前列腺癌患者加用復方苦參注射液。結果顯示相比于單用多西他賽的對照組，治療組在療效、生活質量及不良反應等方面都具有優(yōu)勢。因此，復方苦參注射液聯合多西他賽治療激素難治性前列腺癌，在藥物耐受性和安全性及提高患者生活質量方面有較好優(yōu)勢。段廣超等[35]研究藥物去勢的常規(guī)治療基礎上加用復方苦參注射液進行治療晚期前列腺癌伴有骨轉移的患者。結果顯示加用復方苦參注射液治療，患者的視覺模擬評分法（VAS）疼痛評分及血清中PSA、ALP、基質金屬蛋白酶 1（MMP1）、MMP2、MMP9、血管內皮生長因子（VEGF）水平明顯降低。因此，在藥物去勢的基礎上加用復方苦參注射液治療前列腺癌骨轉移的療效肯定。

3 中醫(yī)藥在CRPC臨床治療中的優(yōu)勢及展望

中醫(yī)藥在CRPC治療方面的作用越來越受到關注，CRPC形成機制復雜。多種細胞因子、多種信號轉導通路相互交聯、共同作用。相關研究顯示中醫(yī)藥參與調控前列腺癌的多條信號轉導通路包括：Notch信號通路（如大黃素、姜黃素、人參皂苷Rh2、異葒草素等）；PI3K/Akt信號通路（如苦參堿、黃芩素、淫羊藿素、腫節(jié)風、前列消癥湯、中藥復方CFF-1等）；Wnt/β-catenin信號通路（如前列消癥湯、槲皮素等）；TGF-β/Smads信號通路（如連翹三萜類化合物、姜黃素等）；NF-κB信號通路（如雷公藤紅素、冬凌草甲素、姜黃素等）[36]。由此，中醫(yī)藥調控前列腺癌細胞周期、凋亡、遷移、侵襲等，調節(jié)腫瘤細胞對化療的敏感性，從而發(fā)揮抑瘤及輔助治療增敏的作用。中醫(yī)藥治療可以彌補西藥治療只能阻斷一兩個腫瘤病理類型的不足。臨床實踐證實中醫(yī)治療前列腺癌療效肯定，不良反應小，經濟實用，與西醫(yī)配合治療起到增效的作用，呈現出一加一大于二的治療優(yōu)勢，顯示了中西醫(yī)結合治療的獨特優(yōu)勢。

中醫(yī)藥的整體觀念、辨證論治、身心調理、藥食兼顧、扶正抑瘤、帶瘤生存等綜合治療理念，契合CRPC治療理念。臨床中尋求中醫(yī)藥治療的前列腺癌患者多屬中晚期，且多已進行了手術、內分泌治療及放化療等多種治療，對于此階段的治療主要目標為減輕患者痛苦，提高生活質量，這正是中醫(yī)藥的優(yōu)勢所在。通過中醫(yī)藥治療來提升正氣，調節(jié)整體，改善癥狀，提高生活質量，延長生存期。CRPC病因復雜，形成機制多樣。因此，對于CRPC的治療，單一的治療藥物或措施很難取得一個很好的療效，需要多學科聯合的綜合治療。