卡培他濱治療轉移性直腸癌致手足綜合征并色素沉著1例

宋秋艷，馬玉榮，臺琪瑞

(玉溪市人民醫院，云南 玉溪 653100)

卡培他濱(capecitabine)是一種新型氟尿嘧啶類口服藥，其是一種前體藥物，需在體內經代謝為5-氟尿嘧啶發揮抗腫瘤作用，其代謝產物5-氟尿嘧啶在腫瘤組織的分布濃度遠遠高于正常組織，相比于其他氟尿嘧啶類藥物具有較好的耐受性，已較廣泛地聯合或單獨應用于乳腺癌、結直腸癌及胃癌的治療[1]。卡培他濱應用過程中引起的手足綜合征(HFS)是其常見的不良反應，常導致停藥或減量，影響化療療效并嚴重降低患者的生活質量，屬于慢性劑量限制性不良反應[2]。目前，關于卡培他濱引起的HFS合并色素沉著的病例報道較少。本文就該例患者，查閱相關文獻，探討維生素B6用于預防HFS的療效、卡培他濱引起的色素沉著與HFS的發生機制及兩者之間的聯系，以期為臨床藥師如何參與此類患者的治療提供借鑒。

1 臨床資料

患者，男，56歲，體重60 kg，既往高血壓、糖尿病史多年，長期服用苯磺酸左旋氨氯地平5 mg，每天1次，口服，調控血壓；甘精胰島素14 U,每12小時1次，二甲雙胍腸溶片1 g，每天2次，口服，阿卡波糖50 mg,每天3次,口服，調控血糖。自述血壓、血糖控制可，患者于2018年6月腸鏡取材病檢后示直腸高分化腺癌，7月6日開始行奧沙利鉑140 mg+左亞葉酸鈣300 mg+氟尿嘧啶0.6 mg 靜脈注射，3.5 mg 持續靜脈注射方案治療，化療2個周期，期間患者行放射治療5次。后患者未再進行治療。2019年4月2日門診腫瘤標志物明顯升高，欲求進一步治療，于4月14日入院，入院診斷：直腸高分化腺癌并肝轉移CT3N0M1，Ⅳ期；高血壓；2型糖尿病；肥厚型非梗阻性心肌病?升主動脈擴張。

入院查體：體溫36.4 ℃，呼吸20次/分，脈搏78次/分，血壓106/71 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，PS 1分。血常規示：血紅蛋白113 g/L。于2019年4月22日行肝動脈造影及化療栓塞術2次，術中用藥：表柔比星20 mg+奧沙利鉑100 mg+5-氟尿嘧啶 1 g+亞葉酸鈣10 mg，并于4月26日開始予卡培他濱片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，190121KG)1.5 g,每天2次,口服，單藥治療。在治療開始前，臨床醫師咨詢臨床藥師是否加用維生素B6預防HFS，臨床藥師查閱相關文獻，與臨床醫師共同探討后，未予維生素B6 預防。住院期間每天監測末梢血糖4次，血糖波動在5.7～12.3 mmol/L。2019年5月12日患者手部、足部、顏面部、頸部皮膚顏色變黑，隨后逐漸加深，手部及腳部皮膚干裂伴水泡，尤其腳趾處，走路時摩擦致水泡破潰，伴疼痛，給患者的生活造成一定困擾。給予指導患者注意保持皮膚濕潤，避免暴曬，避免重壓，避免使用刺激性的洗滌用品，注意穿柔軟、棉質衣褲，穿寬松舒適的鞋子，對水泡破潰處予碘伏、莫匹羅星外用處理，隨訪患者癥狀逐漸好轉，未加重。5月22日患者再次入院，查體：患者手足未見破潰，無壓痛，手部、足部、顏面部、頸部皮膚可見明顯色素沉著，入院腹部CT顯示病灶較前縮小，經醫生討論后決定繼續使用原治療方案進行治療，在隨后5個療程的卡培他濱治療過程中，患者出現色素沉著，腳趾有脫皮癥狀，無疼痛。

2 討 論

2.1不良反應發生的判斷分析 該患者4月26日開始口服卡培他濱片化療，5月12日出現手部及腳部皮膚干裂伴水泡，尤其腳趾處，走路時摩擦致水泡破潰，伴疼痛，后期繼續使用出現脫皮，患者平日服用苯磺酸左旋氨氯地平、甘精胰島素、二甲雙胍腸溶片、阿卡波糖片無此相關不良反應報道，可排除合并用藥引起的不良反應。根據文獻[2]報道，卡培他濱出現HFS為服用后2～21 d，以及患者出現的皮膚反應表現(皮膚顏色發紅、變暗、瘙癢，色素沉著伴水泡樣改變)，符合卡培他濱引起HFS的發生時間及癥狀。因此考慮該反應很可能是卡培他濱引起的HFS的不良反應。根據美國衛生和公共服務發布的《常見不良反應術語評定標準(CTCAE)》5.0版[3]，HFS 分為以下3級。Ⅰ級：無痛性輕微皮膚改變或皮炎(如紅斑、水腫或過度角化)。Ⅱ級：痛性皮膚改變(如剝落、水泡、出血、皸裂、水腫、過度角化)；影響工具性日常生活活動。Ⅲ級：重度皮膚改變(剝落、水泡、出血、皸裂、水腫、角化過度)，伴疼痛；影響自理性日常生活活動。皮膚色素沉著過多分為2級，即Ⅰ級：色素沉著過多小于10%的體表面積，給患者沒有造成心理影響。Ⅱ級：色素沉著過多大于 10% 的體表面積，給患者造成心理影響。根據《常見不良反應術語評定標準(CTCAE)》5.0版分級標準，該例患者口服卡培他濱致HFS為Ⅱ級，色素沉著為Ⅰ級。

2.2HFS的發生機制 目前卡培他濱引起HFS機制尚不明確，主要有以下4種觀點[4-5]：(1)一種觀點認為角質層細胞能夠增加胸昔磷酸化酶(TP)的產生，而這種酶能夠增加卡培他濱代謝物，因而導致HFS的發生率升高；(2)卡培他濱是通過外分泌腺排泄的，而手和足部擁有豐富的外分泌腺，故導致HFS的發生；(3)手部和腳部的血管豐富，局部的溫度相對較高而導致HFS；(4)有研究表明，HFS是一種由于手足環氧合酶2(COX-2)的激活引起的炎性反應。有研究表明手掌表皮基底細胞增殖率(Ki67表達)及TP表達明顯高于背部[6]。因此卡培他濱引起的HFS主要表現為手掌面。

2.3HFS的防治措施 目前尿素軟膏、糖皮質激素、煙堿、維生素E、維生素B6、水飛薊素、中藥及COX-2 抑制劑等藥物可能對HFS有一定的療效，但也存在爭議[7]。動物實驗結果顯示，維生素B6對肢端疼痛有緩解作用，故經驗性用于臨床[8]。一項納入360例患者的隨機、雙盲、對照研究結果顯示，每次服用維生素B6 100 mg，每天2次的實驗組與安慰劑組對比，維生素B6不能有效地預防卡培他濱誘導HFS[9]。另一項納入210例患者的隨機、雙盲、對照研究結果也顯示，每次服用維生素B6 200 mg的實驗組與安慰劑組對比，維生素B6不能有效地預防卡培他濱誘導HFS[10]。關于維生素B6的劑量與預防卡培他濱引起的HFS的療效之間的關系也有學者進行了探討，一項納入56例患者的隨機研究比較了維生素B6每天200 mg與每天400 mg預防的療效，結果顯示，每天服用400 mg維生素B6的患者，發生卡培他濱引起的HFS明顯低于那些接受200 mg的患者。但其樣本量較小，需要更大的樣本量進一步驗證，而且大劑量維生素B6引起的潛在不良反應也未提及，這也是臨床治療中值得進一步關注的問題[11]。近期，HUANG 等[12]系統評價了目前臨床常用預防卡培他濱引起的HFS，結果顯示，塞來昔布能顯著降低Ⅱ級及以上HFS的發生率。然而，維生素B6、外用尿素或乳酸軟膏是不能預防卡培他濱引起的HFS，亞組分析也顯示了同樣的結果。趙德華等[13]對維生素B6用于預防卡培他濱所致HFS進行了對照研究和meta分析，并對分析結果的證據質量級別進行GRADE評價，結果也表明，維生素B6不能有效預防卡培他濱所致的HFS。基于以上文獻基礎，臨床藥師建議臨床醫生無須常規應用維生素B6預防。

卡培他濱引起HFS是常見的不良反應，目前藥物預防的有效性有待進一步研究，臨床藥師可以在患者用藥前，積極做好患者用藥宣教，告知患者在服用卡培他濱期間可能出現HFS的相關癥狀，如紅斑、水腫、水泡等，一旦發生不適，及時聯系主管醫生或醫院就診，在日常生活中避免劇烈運動、觸碰尖銳物體、抬重物等對手足部產生摩擦的活動，注意保持手足皮膚濕潤，避免暴曬，避免重壓，避免使用刺激性的洗滌用品，注意穿柔軟、棉質衣褲，穿寬松舒適的鞋子。另外，患者合并癥是另一重要監護點，該患者合并糖尿病，由于神經末梢改變、下肢動脈供血不足及細菌感染等使患者容易出現足部疼痛、皮膚潰瘍、肢端壞疽等癥狀，對于該類患者，控制血糖尤為重要，告知患者要積極配合醫生做好血糖的監測，并做好記錄，規律服用降糖藥物，飲食、作息規律，根據病情餐后1 h適當運動，避免空腹運動，若身體狀況允許的情況下，堅持適當地鍛煉，定期于內分泌科門診就診。最后通過提問患者的方式，反復確認患者的知曉度，確保患者做好自我監護，出現癥狀能及早得到治療，提高患者滿意度，臨床藥師在患者的治療中發揮了積極的作用。

2.4HFS與色素沉著關聯性文獻分析 該患者出現HFS并皮膚色素沉著，色素沉著是HFS的一部分，還是獨立的一部分，其機制目前尚不清楚。自2004年以來，陸續有相關報道，NARASIMHAN 等[14]認為由于色素沉著過多常與早期HFS有關，因此應被認為是Ⅰ級HFS最初表現的一部分。2010年，另一份報道表現為手、腳和口腔黏膜色素沉著，提示存在口腔色素沉著可能指向兩種不同的癥狀[15]。2012年，AGHARBI等[16]報道了1例患者軀干、頸部和腿部出現了色素沉著，1個月后，患者雙手和雙腳都出現了感覺異常。2015年，TOGNETTI等[17]報道了1例患者足底色素沉著，但未出現HFS征象。2017年，VERMA等[18]報道了1例出現彌漫性色素沉著，掌心和腳底輕度增厚，掌心皺褶處更明顯，舌頭有斑片狀色素沉著，沒有相關的刺痛，麻木或之前的紅斑。2018年，CAPREZ等[19]報道了1例卡培他濱出現HFS，但也存在面部及手、腳和口腔黏膜的色素沉著。本研究中，患者出現HFS，也存在面部及手、腳的色素沉著，在后期治療過程中出現色素沉著無減輕，腳趾有脫皮癥狀，疼痛感較前減輕。上述大多數文獻及該病例支持色素沉著可能有其自身的機制。關于卡培他濱引起色素沉著的可能機制為光敏性刺激黑素生成或炎癥后色素沉著[16]。目前HFS與色素沉著的關聯性大多為個例報道，其關聯性有待進一步大樣本的研究。

綜上，卡培他濱引起HFS與色素沉著可能有著不同的發生機制，目前尚不明確，需要進一步的研究。關于臨床目前常規使用維生素B6進行HFS的預防，證據不足，不推薦使用，在臨床治療過程中，臨床藥師可配合醫護工作者做好用藥宣教，對患者日常生活做相應指導，同時，積極關注患者并發癥，做好用藥教育，減少不良反應的發生，從而提高患者滿意度。