系統免疫炎癥指數對新型冠狀病毒肺炎核酸轉陰時間的影響

郭晶，李莉△，吳茜，李紅蔚，史麗霞，吳琦

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的急性呼吸道傳染病。SARS-CoV-2核酸檢測轉陰是病毒傳播風險消失的主要標志，有助于對疾病預后的判斷。目前研究發現，COVID-19患者使用糖皮質激素、伴低蛋白血癥、合并冠心病等情況時均會影響其核酸轉陰時間［1-2］。另外，有研究顯示，中性粒細胞∕淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板∕淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）等炎癥指標異常可能與COVID-19的不良預后有關［3-4］。目前有研究證明，通過淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數計算獲得的系統免疫炎癥指數（system immune-inflammation index，SII）能夠全面反映機體內炎癥與免疫的平衡狀態，可用來預測惡性腫瘤的預后［5-6］，但SII與COVID-19預后的相關研究鮮見。本研究旨在分析SII與COVID-19患者SARS-CoV-2核酸轉陰時間的關系，以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1—3月于天津市海河醫院住院治療并康復出院的COVID-19患者127例，男67例，女60例，年齡19～91歲，平均（49.4±15.9）歲，其中輕型2例、普通型66例、重型50例、危重型9例。以SII中位數393為界值將患者分為高SII組（≥393，64例）和低SII組（＜393，63例）。納入標準：（1）符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第七版）［7］的診斷標準、臨床分型、出院標準的患者。（2）年齡≥18歲。排除標準：（1）惡性腫瘤患者。（2）患有血液系統或免疫系統疾病。（3）臨床資料或實驗室指標不全者。

1.2 資料收集 通過電子病歷系統收集患者的年齡、性別、吸煙史、發病至入院時間、基礎疾病、臨床分型、是否接受激素治療及入院24 h內的實驗室檢查結果，包括白細胞計數（WBC）、中性粒細胞絕對值（N）、淋巴細胞絕對值（L）、血小板計數（PLT）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）-6、白蛋白（ALB）。根據血常規結果計算SII、NLR及PLR。SII=PLT×N∕L。

1.3 考察方法 比較高SII組和低SII組臨床資料差異。年齡分層以60歲為界。NLR、PLR和發病至入院時間均以中位數為臨界值進行分層。核酸轉陰是指連續2次上呼吸道標本核酸檢測為陰性，且采樣時間至少間隔24 h，同時患者體溫恢復正常3 d以上，呼吸道癥狀好轉，肺部影像學示病變較前改善。從發病至連續2次核酸轉陰的時間間隔為轉陰時間［1-2］。記錄患者發病日期，住院期間在臨床癥狀減輕后每隔1 d進行上呼吸道標本病毒核酸檢測，直至核酸轉陰，觀察截止至2020年3月10日。本研究中觀察截止前所有患者病毒核酸均已轉陰。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用±s表示，2組間比較用2獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Cox回歸模型分析影響患者核酸轉陰時間的影響因素，將單因素Cox回歸分析中P＜0.1的自變量納入Cox回歸模型進行多因素分析。采用Kaplan-Meier法描繪不同組間核酸轉陰曲線，Log-rankχ2進行組間比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 高SII組和低SII組一般資料比較 高SII組的男性比例、NLR、PLR、CRP均高于低SII組（P＜0.05）。2組其他指標差異均無統計學意義，見表1。

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of patients表1 2組患者一般資料比較

2.2 影響核酸轉陰的危險因素分析

2.2.1 單因素分析 本研究中SII、NLR、PLR均呈偏態分布，其中位數分別為393（275，605）,2.9（2.1,4.5），133.7（98.4,183.5）。以核酸轉陰（是=1，否=0）為因變量，以年齡（≥60歲=1，＜60歲=0）、性別（男=1，女=0）、發病至入院時間（＞5 d=1，≤5 d=0），吸煙史（有=1，無=0）、分型（重癥=1，非重癥=0）、高血壓（有=1，無=0）、糖尿病（有=1，無=0）、冠心病（有=1，無=0）、慢性肺病（有=1，無=0）、激素治療（有=1，無=0）、NLR（≥2.9=1，＜2.9=0）、PLR（≥133.7=1，＜133.7=0）、SII（≥393=1，＜393=0）、CRP（≥10 mg∕L=1，＜10 mg∕L=0），IL-6（≥10 ng∕L=1，＜10 ng∕L=0）、ALB（≥40 g∕L=1，＜40 g∕L=0）為自變量，進行單因素Cox回歸模型分析，結果顯示，發病至入院時間＞5 d、分型為重癥、SII≥393、NLR≥2.9、CRP≥10 mg∕L是影響核酸轉陰的危險因素（P＜0.01），見表2。

Tab.2 Univariate Cox regression analysis of the time of nucleic acid turning negative in patients with COVID-19表2 影響COVID-19患者核酸轉陰時間的單因素Cox回歸分析

2.2.2 多因素分析 將單因素分析中P＜0.1的變量即發病至入院時間、分型、SII、NLR、CRP、IL-6、慢性肺病納入多因素Cox回歸模型分析（賦值同2.2.1）。結果顯示，發病至入院時間＞5 d、重癥和高SII是影響核酸轉陰的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of the time of nucleic acid turning negative in patients with COVID-19表3 影響核酸轉陰時間的Cox多因素回歸分析

2.3 不同組間Kaplan-Meier曲線分析 所有患者核酸轉陰中位時間21（16，26）d。高SII組、重癥組、發病至入院時間＞5 d組的患者核酸轉陰中位時間［23（18，27）d，23（20，27）d，24（19，27）d］分別長于低SII組、非重癥組、發病至入院時間≤5 d組［18（13，24）d，17（13，25）d，18（13，24）d］，差異有統計學意義（Log-rankχ2分別為12.212，12.789及11.877，P＜0.05），見圖1。

Fig.1 Comparison of cumulative positive rates of Kaplan-Meier nucleic acid in patients with COVID-19 after onset under different groups圖1 不同分組下COVID-19患者發病后的Kaplan-Meier核酸累積陽性率比較

3 討論

由SARS-CoV-2引起的COVID-19已經對全球公共衛生安全造成嚴重威脅。了解核酸轉陰時間及其影響因素對預防COVID-19的傳播至關重要。本研究中，SARS-CoV-2在上呼吸道標本中自發病開始至核酸轉陰中位時間21（16，26）d，與部分研究結果基本一致［1,8］；但不同研究之間的核酸轉陰時間仍存在較大差異，大部分患者轉陰時間在60 d內。

部分炎癥指標對SARS-CoV-2感染的預后判斷具有重要的臨床意義。研究顯示，治療前PLR越高，患者住院時間越長，NLR可以預測疾病的嚴重程度和死亡風險［3-4,9］。另有研究認為，較高水平NLR是影響患者核酸轉陰時間的獨立危險因素［10］。SII是新近出現的免疫炎癥指標，作為NLR和PLR的結合指標，能更全面地反映機體內炎性因子與免疫的平衡狀態，且簡便易得。SII值的升高多由中性粒細胞和血小板升高，淋巴細胞降低所致。有研究對119例COVID-19患者進行回顧性分析發現，高SII值是影響COVID-19患者的住院期間病死率的獨立危險因素［11］。Muhammad等［12］研究顯示，氣管插管組治療前的SII值明顯高于未插管組，高SII組住院期間死亡風險是低SII組的5.6倍。目前有關SII對核酸轉陰時間影響研究鮮見。本研究顯示，SII≥393是影響核酸轉陰時間的獨立危險因素，表明高SII者核酸轉陰時間更長。SII值越高反映了機體炎癥和免疫調控更易失衡，清除病毒的能力減弱。本研究中高SII組的NLR、PLR和CRP水平更高，說明高SII者炎癥反應更強，核酸轉陰時間也相應延遲，證實了SII對于COVID-19的不良預后有潛在預測價值，與Cogliati等［13］的結論一致，但與高惜惜等［10］研究結果不同。

有研究表明，有創機械通氣是COVID-19患者核酸轉陰時間延長的危險因素，間接反映了疾病的嚴重程度可能影響病毒的清除［14］。同樣為冠狀病毒感染的中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）患者的病毒RNA脫落動力學分析結果表明，重癥患者下呼吸道的病毒分泌持續時間長于輕癥患者［15］。Xu等［14］研究表明，早期住院可能會降低COVID-19患者從輕癥發展到重癥的概率。本研究結果顯示，患者發病至入院時間＞5 d是核酸轉陰時間延長的獨立危險因素，表明延遲入院可能與不良預后有關，更早的治療可能有更優的結局。

本研究結果顯示，低蛋白血癥、合并冠心病等不是核酸轉陰的影響因素，與相關研究［1］不同。此外，本研究顯示，激素治療對核酸轉陰時間無影響，與部分研究結果一致［8,16-17］。然而，也有研究顯示，糖皮質激素治療可以延長核酸轉陰時間［2,13］。這與本研究結論不同，考慮可能與激素使用時機、劑量、療程、樣本量等差異有關。

綜上所述，SII是反映機體炎癥及免疫狀態的綜合指標，簡便易得，可以作為COVID-19患者核酸轉陰時間的預測因素。但是，本研究仍存在一些局限性，如樣本量較小、納入的患者來自單中心、截斷值僅依據本研究數據的中位數設定等，今后尚需多中心、大樣本量的研究進一步證實。