超廣角眼底自發熒光在Stargardt病中的特征和應用價值

鄭志坤，張 娟，黎 鏵，李娟娟

0引言

Stargardt病(Stargardt disease)是一組多見于青少年，進行性眼底黃斑營養不良的遺傳性疾病。其病變特征是黃斑中心區視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細胞中脂褐質堆積、光感受器細胞損傷[1]；而自發熒光的原理是通過檢測RPE細胞內脂褐質的含量與分布，來評價疾病發生及發展情況[2]，因此自發熒光在Stargardt病的診斷和隨訪過程中具有獨特的價值。由于傳統眼底自發熒光成像技術僅局限于后極部30°～55°的范圍，難以全面了解眼底周邊的變化。而目前認為除了后極部的病變外，周邊的眼底改變對于Stargardt病的疾病診斷，預后判斷中也具有重要意義[3]。超廣角眼底自發熒光(ultra-wide-field autofluorescence)成像設備單次拍攝可獲得200°的自發熒光圖像，覆蓋達到82%的視網膜面積[4]，因此為Stargardt病提供了更為全面地病變信息。為探討超廣角眼底自發熒光在該病中的應用價值，我們觀察總結了一組Stargardt病患者的臨床資料，現將結果報告如下。

1對象和方法

1.1對象回顧分析2016-05/2020-08在云南省第二人民醫院眼科門診經過多種影像檢查及基因測序而確診的Stargardt病患者38例76眼。納入標準：(1)所有患者符合Gass對Stargardt病的臨床描述[5]：雙眼眼底可見黃斑區色素紊亂，中心凹反光消失，黃斑區對稱性斑點狀脫色素或“橢圓形”萎縮灶，呈金箔樣反光，可伴或不伴后極部或周邊黃色斑點。(2)伴有不同程度的光感受器及RPE細胞萎縮。排除標準：(1)嚴重的屈光介質不清。(2)其他類型的視網膜或視神經疾病。(3)既往行眼部疾病手術史或其他可能潛在影響眼底的系統性疾病。所有患者及監護人已告知同意，并通過醫院倫理審核。

1.2方法所有患者均行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙燈顯微鏡、散瞳后行眼底彩色照像、視網膜熒光血管造影、光相干斷層掃描(OCT)檢查、眼底自發熒光影像檢查。眼底彩色照像采用眼底照相機(TRC-5EX)進行；OCT檢查采用海德堡Spectralis HRA OCT進行，掃描參數為：掃描深度5～8mm，掃描部位為以病變部位為中心進行水平掃描。眼底55°自發熒光檢查采用眼底血管造影儀進行；眼底超廣角眼底自發熒光采用Optos 200Tx進行檢查，以532nm的綠色激發光掃描并捕獲眼底自發熒光圖像，具體操作為：進入拍攝界面后，選擇AF模式，檢查者輔助患者頭位臉向對側微傾以避開鼻梁，緩慢湊近檢查孔，此后由機器自動捕捉拍攝，采用電腦終端的Review軟件讀圖，并進行降噪處理。所有患者均由同一位經驗豐富的技師操作完成。重點觀察超廣角眼底自發熒光特征，并對比眼底彩照，55°自發熒光及OCT影像檢查結果進行分析。

2結果

2.1納入患者的一般資料符合納入標準的38例76眼患者中男23例，女15例，首診年齡6～32(平均12.5+6.3)歲。10例因雙眼自幼視力不佳就診，28例因兒童眼科矯正視力不提高而轉診。38例患者中19例經基因檢測證實ABCA4基因位點突變。

2.2Stargardt病中背景熒光在超廣角眼底自發熒光中的特征在傳統55°自發熒光中42眼(55%)可見明顯的后極部背景熒光增強，其余34眼(45%)因成像范圍有限，增強區域與周邊區域背景熒光的強弱對比不顯著，無法明確判斷背景熒光的變化情況(圖1A)。所有(76眼，100%)患者均廣泛顯示眼底高低熒光區域(圖1B)，證實所有Stargardt病患者均發生后極部的高自發熒光，高自發熒光顳側分布面積均大于鼻側(圖1B)。

圖1 同一患者不同范圍自發熒光影像 A：眼底55°自發熒光影像。可見后極部自發熒光稍增強，但與周邊區域無法對比觀察；B：眼底超廣角自發熒光影像。可見后極部一明顯自發熒光增強區域，與周邊低自發熒光區形成一明顯分界和對比，同時可見顳側高自發熒光范圍較鼻側廣泛。

2.3Stargardt病中視網膜斑點在超廣角眼底自發熒光中的特征納入76眼中10眼(13%)除典型黃斑萎縮病灶外，未見明顯視網膜斑點，66眼(87%)可見不同數量的斑點，從黃斑中心、后極部向周邊視網膜分布。與傳統視網膜彩色照片相比(圖2A)，超廣角眼底自發熒光較眼底彩照能顯示更為清晰和更多數量的視網膜斑點，更為完整地顯示斑點的分布數量和區域(圖2B)。超廣角眼底自發熒光眼底斑點呈現不同強度的自發熒光，斑點靠后極自發熒光更低，部分呈現完全萎縮而無自發熒光，靠周邊自發熒光則相對更強。所有斑點無論數量和沉著部位，均不累及視盤周圍，視盤周圍呈一圈無斑點沉積和無萎縮的赦免區域(圖2B)。

圖2 同一患者眼底彩照與超廣角自發熒光影像 A：Stargardt病患者眼底彩色照片。可見黃斑區光反射消失，顏色灰暗。圍繞視盤和黃斑所分布的黃白色斑點病變(白箭)，但無法顯示整體斑點分布情況，同時由于對比度問題，斑點顯示并不十分清晰;B: Stargardt病患者超廣角眼底自發熒光照片。可完整并清晰視網膜斑點的數量及分布情況，并清晰顯示視盤周圍無斑點累及的赦免區(白色環形內區域)。

2.4Stargardt病中黃斑萎縮在超廣角眼底自發熒光中的特征納入76眼(100%)患者均可見黃斑中心處RPE萎縮所呈現的卵圓形低自發熒光區域，隨病變進展，萎縮區擴大、低熒光區域相應擴大，病變較早期患者可見小于1PD的黃斑區萎縮灶，進行性發展者萎縮區域擴大可超過上下血管弓區域，超廣角眼底自發熒光所呈現的萎縮面積的變化與OCT相比面積及分布可顯示得更為清楚，見圖3。

圖3 Stargardt病患者超廣角眼底自發熒光和OCT影像 A：黃斑中心可見一較小的卵圓形低自發熒光區面積小于1PD；B：黃斑中心區可見一較大范圍的低自發熒光萎縮區，超過黃斑上下血管弓區域，其中心部分由于萎縮嚴重，自發熒光亮度更低；C：與A同一患者OCT像。可見中心凹處光感受器層及外界膜逐漸反光減弱，中斷消失，外核層變薄，中心凹處視網膜厚度變薄；D：與圖B同一患者OCT像。可見中心凹周圍神經上皮層變薄，光感受器層明顯萎縮消失，RPE層萎縮，反光減弱，脈絡膜層毛細血管萎縮。

2.5Stargardt病在超廣角眼底自發熒光中的垂直分界線納入76眼中48眼(63%)超廣角眼底自發熒光中可見強背景自發熒光從黃斑處向視盤鼻側和顳下方擴展，在視盤下方形成一明顯的近似垂直的分界線，在這一垂直線的鼻側呈現正常視網膜的背景熒光，而顳側則呈現相對高自發熒光，兩邊自發熒光的強弱對比，形成了這一明顯的垂直分界線(圖4)。這一垂直分界線可見于任何萎縮病變階段的患者中。

圖4 Stargardt病患者超廣角眼底自發熒光影像 后極部超過血管弓之外區域背景自發熒光顯著增強，與周邊低自發熒光區之間形成一邊界較清楚的交界線。視盤下方可見一近似垂直的分界線(箭頭)，鼻側為接近正常視網膜的背景熒光區。

3討論

Stargardt病的發病人群主要為兒童和青少年，患病人群的特點及檢查配合度等問題常常導致該病的漏診和誤診，尤其是病變早期，眼底表現不顯著時，有文獻報道Stargardt病在兒童的誤診漏診率可達90%以上[6]。因此臨床需要更為敏感、同時兒童配合度較高的影像檢查來提高本病的確診率，并進行良好的追蹤隨訪。我們通過對超廣角眼底自發熒光與傳統影像檢查的對比，發現超廣角眼底自發熒光相對傳統技術對Stargardt病的觀察及隨訪更具優勢，其中包括：(1)超廣角眼底自發熒光能更加全面地顯示眼底病變。對于眼底的黃色斑點傳統自發熒光檢查由于范圍所限，不能完全顯示黃色斑點，而超廣角自發熒光對分布較周邊的斑點也能進行全面顯示。此外，對于這些斑點的自發熒光變化既往已有文獻報道[7]，斑點最早出現于黃斑附近的后極部，并呈高自發熒光，而隨著病變的進展，這些斑點消退，其所處部位變為低自發熒光，而相對較周邊區域則顯示新的強自發熒光的斑點出現，我們的病例中也觀察到了這一病變規律。由于脂褐質沉積于RPE中，在傳統的眼底熒光血管造影中，眼底背景熒光顯示弱熒光，即所謂的“脈絡膜淹滅”征[8]，這一特征在眼底自發熒光的檢查中呈現相反的強自發熒光，超廣角自發熒光在不同病變階段的患者，能通過自發熒光的強弱變化更為清楚顯示范圍和勾勒出界限，并根據精確的界限來評估病變進展的范圍和程度，這是傳統影像檢查難以實現的。(2)超廣角眼底自發熒光兼具了傳統影像手段的臨床價值。除了整體全面地顯示病變外，一些細節的變化超廣角眼底自發熒光也同樣能顯示。例如關于視盤周圍的赦免區域是傳統影像手段最先觀察到的[9]，目前認為這一環形低熒光形成的原因是視盤旁光感受器與RPE細胞的比值遠遠低于黃斑區，導致了病變較少沉積在視盤附近所致。有觀察表明在ABCA4基因突變所確診的Stargardt病中94%的患者觀察到視盤旁環形低熒光，故認為這一征象是Stargardt病的典型表現，甚至把這一特征作為確診該病的依據之一[10]。在本組病例中我們也觀察到，即使對于后極部廣泛彌漫性透見熒光的患者，超廣角眼底自發熒光可見視盤附近的萎縮也并不顯著。因此對于后極部的病變，超廣角眼底自發熒光同樣可以清楚顯示。(3)超廣角眼底自發熒光提供了新的認識和思考。對于Stargardt病這樣一個主要病變位于后極部黃斑區的疾病，人們既往對它的觀察認知也較多集中在后極區域，但隨著超廣角成像手段的應用，相關的視網膜周邊病變也逐漸被人們所認識和重視起來。以往由于傳統檢查手段的局限，對Stargardt病分型分期主要基于后極部的病變程度，而超廣角自發熒光的應用則幫助人們對Stargardt病等[11]的分型分期提出了新的觀點。Klufas根據超廣角自發熒光的特點將Stargardt病分為三型：Ⅰ型：病變局限于黃斑，無周圍發現；Ⅱ型：黃斑萎縮，僅在外周有斑點；Ⅲ型：黃斑萎縮和不同程度的周圍性萎縮。這種分型的方法改變了既往以黃斑病變進展為主要指標的分型方法，雖然對于這種分類方法是否完全對應病變發展規律和嚴重程度仍然存在爭議，但納入了周邊病變情況，無疑對病變的整體發展、轉歸、預后評估提供了更多的信息和依據。此外，在本組病例及文獻報道中，Stargardt病具有另一顯著的特征是鼻下方與顳下方之間背景熒光強弱的垂直分界線，這是傳統50°以下熒光檢測范圍所不能顯示的[12]。這一垂直線在正常人群中也有顯示，但大量觀察證實，Stargardt病中它更為顯著。目前對于這條垂直線的確切意義尚不清楚，有學者推測顳下相對強自發熒光區可能是斑點將會出現的區域[13]。(4)超廣角眼底自發熒光在追蹤隨訪中的優勢：除了以上對疾病的分型、進展提供影像支持外，超廣角自發熒光更全面地評估病變嚴重程度，為將來基因治療介入時選擇萎縮較為嚴重的部位提供精準指導[14]。同時，其快速、無創特點為病變的追蹤隨訪提供了更理想的對比，尤其對于固視不佳、配合度不好的兒童患者，532nm的激光檢查舒適度也顯著提升，532nm的綠光激發相對于藍光激發患者的舒適度更好、同時受屈光介質的影響更小、對于RPE的萎縮病灶測量可以更加精準[15]。

但超廣角眼底自發熒光也存在需要解決的問題：超廣角眼底自發熒光拍攝的綠色AF圖像可能會降低均勻性，尤其是在未散瞳情況時眼底上方和下方更為明顯；另一方面，超廣角眼底自發熒光不會平均圖像，超廣角眼底自發熒光進行的圖像處理也不包括直方圖拉伸等，存在周邊變形等問題[16]。隨著超廣角眼底自發熒光技術的進步，超廣角眼底自發熒光將成為Stargardt病病變更加成熟的評估工具，其在包括Stargardt病在內的遺傳學視網膜疾病中的臨床應用優勢有待進一步挖掘。