基于文獻計量學的灸法治療化療后骨髓抑制研究現狀與評價

★趙玢 黃仙保（.江西中醫藥大學 南昌 330004；.江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006）

近年來，惡性腫瘤的發病率和死亡率呈增加趨勢［1］?；熓侵委煇盒阅[瘤，尤其是中晚期惡性腫瘤常用的治療方式。但惡性腫瘤患者抗腫瘤化療后易發生骨髓抑制，即骨髓中的血細胞前體的活性下降，包括血小板減少、白細胞減少和淋巴減少，嚴重的可見全血細胞減少的現象［2-3］。其中，白細胞減少最突出，它使得人體免疫能力下降，臨床常出現嚴重的感染、出血。因此，改善化療后骨髓抑制對于治療腫瘤有著積極意義，也是提高臨床療效的關鍵。近年來的研究文獻認為，灸法在治療化療后骨髓抑制方面有著較好的療效［4-5］。相關研究文獻的增多，表明運用灸法治療化療后骨髓抑制越來越多。因此，筆者應用文獻計量學方法，全面檢索國內外數據庫自建庫以來至2020年11月所有關于灸法治療化療后骨髓抑制的文獻，對其研究現狀進行分析與評價，以期為今后的臨床治療及其研究方向提供借鑒和參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻獲取方法全面檢索國內外醫學文獻數據庫，包括中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WF）、PubMed。中文文獻檢索以“灸”or“灸法”“化療”“骨髓抑制”為主題詞或關鍵詞進行檢索；英文文獻以“moxibustion”or“moxabustion”；“Drug Therapy”or“Therapy, Drug”or“Drug Therapies”or“Therapies, Drug”or“Chemotherapy”or“Ch emotherapies”or“Pharmacotherapy”or“Pharmacotherapies”；“myelosuppression”or“Bone marrow suppression”or“Tri metrexate”or“Vindesine”or“shuanghuang shengbai”為主題詞進行檢索，文獻檢索時間為各數據庫自建庫至2020年11月10日。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻納入標準（1）研究類型：灸法治療化療后骨髓抑制的相關基礎研究、臨床研究文獻；（2）研究對象：有明確的診斷標準和療效標準，且確診為化療后骨髓抑制，不限年齡、性別、種族、病例來源的患者［6］；（3）干預措施：治療組為單純灸法治療，或常規治療基礎上采用灸法治療; 對照組為常規治療基礎上采用安慰劑或其他升白細胞藥物（鯊肝醇和利血生、重組人粒細胞集落刺激因子、再造生血膠囊、惠爾血、伊立替康、地榆生白片）；（4）腧穴選定：文獻中所涉及的穴位以《腧穴名稱與定位》（GB12346－2006）收納的腧穴為準。

1.2.2 排除標準（1）研究對象為非腫瘤化療后導致的骨髓抑制患者；（2）治療組干預措施為中藥、針刺、敷貼等其他中醫治療方法或治療組干預措施在灸法基礎上聯合中藥方劑、敷貼、針刺等其他中醫治療方法；（3）重復文獻、理論、系統評價、Meta分析、綜述性文獻；（4）無法獲取原文。

1.3 文獻篩選和提取由2名經過專業統一培訓的檢索人員分別依照上述檢索方法導出灸法治療化療后骨髓抑制文獻的題錄（包含題目、作者、摘要、發表時間、研究機構、基金、期刊名稱等），將搜集到文獻題錄下載后導入Note Express 3.2并且建立其國內外灸法治療化療后骨髓抑制的文獻研究庫進行管理。首先刪除各數據庫重復發表的文獻，再通過瀏覽文獻的題錄和原文對文獻內容相同的文獻選擇性舍去（如學位論文或會議論文與期刊論文內容相同時，則舍去學位論文或會議論文，保留期刊論文），然后用Excel表格制作《國內外灸法治療化療后骨髓抑制文獻評價分析表》（包括發表年份、期刊來源、基金、文獻類型、研究方法、灸法、取穴規律、干預療程等內容）進行文獻資料數據提取和統計分析，由兩個評價員獨立完成，再通過討論整合，最后按照整個文獻檢索過程制作流程圖，以此流程圖供檢驗。

2 文獻統計與分析

2.1 文獻篩選流程依照已定檢索策略，初步篩選出灸法治療化療后骨髓抑制中文文獻共397篇，英文文獻12篇，按其納入和排除標準進行篩選，閱讀題目、摘要、全文后剔除重復文獻、中英文內容相同、綜述類文獻、動物實驗及其他不相干研究文獻290篇，最終納入118篇中文文獻，2篇英文文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 年度分布表1結果顯示，國內灸法治療化療后骨髓抑制的文獻發表年份始于1995年的1篇，且近年來文獻數量增加，尤其是2010年—2020年近11年發表文獻量為94篇，占總文獻量的78.33 %；英文文獻2011年、2019年各1篇。

表1 納入文獻年度分布

2.3 期刊來源118篇灸法治療化療后骨髓抑制中文文獻分別為期刊論文、學位論文、會議論文，其中期刊論文62篇、學位論文49篇、會議論文7篇。62篇期刊論文分別刊載于44種醫藥期刊上，其中《中文核心期刊要目總覽》（第八版）收錄期刊7種，為《中華中醫藥學刊》4篇、《中華中醫藥雜志》3篇、《中國針灸》3篇、《中國中西醫結合雜志》1篇、《時珍國醫國藥》5篇、《針刺研究》1篇、《中國中醫基礎醫學雜志》1篇，共18篇，占總文獻量的15.25 %。發表文獻排名前3的期刊雜志及數量為《遼寧中醫藥大學學報》2篇、《臨床醫藥文獻電子雜志》2篇、《上海針灸雜志》2篇，共計6篇，占總文獻量的8.82 %。見表2。

2篇灸法治療化療后骨髓抑制英文文獻刊載在《Journal of Acupuncture and Tuina Science》上。

表2 中文文獻期刊分布（排名前10位）

2.4 研究機構

2.4.1 地域分布按照第一作者所在的研究機構統計，納入的118篇中文文獻分布于20個省市，位居前10的分別是河南省43篇，廣東省15篇，江蘇省13篇，上海市8篇，湖北省6篇，山西省4篇，浙江省4篇，江西省3篇，山東省3篇，北京市3篇，占總文獻的86.44 %，由此可見作者的地域分布不均衡。見表3。

2篇SCI文獻分布布于浙江省、河南省2個研究機構，可見目前SCI文獻發布地區比較單一。

表3 中文文獻研究機構區域分布

2.4.2 機構類型按照第一作者所在單位統計，118篇中文文獻來自三甲醫院論文41篇、來自三甲以下醫院2篇、來自高校和研究所的論文為75篇。2篇SCI論文均來自于三甲醫院、高校，可見灸法治療化療后骨髓抑制已應用于三甲醫院，并且得到越來越多研究機構的關注與重視。

2.4.3 基金資助來源國家自然科學基金15篇，歐盟第七框架瑪麗居里行動國際研究人員交流計劃資助項目1篇，省、廳級科研項目8篇，校級科研項目2篇。

2.5 文獻類型120篇中英文文獻中，69篇文獻類型為臨床研究，51篇為基礎研究。

2.6 研究方法對120篇中英文文獻進行分析，結果顯示，112篇文獻采用隨機化進行分組，7篇未采用；1篇為患者前后自身對照，未設立對照組。

2.6.1 Jadad量表評價［7］將69篇臨床研究類文獻應用Jadad量表進行評價，評分由最差的0分到最高的5分。低質量臨床試驗為≤2分者；高質量臨床試驗為＞2分者。具體評價標準如下：（1）隨機序列的產生：文獻中具體描述隨機序列的產生方法（2分）；文獻中提及使用隨機化方法，但未具體描述隨機序列的產生方法（1 分）；未采用隨機化方法（0分）。（2）盲法實施：描述了實施雙盲的具體方法并被認為是恰當的 （2 分）；試驗僅提及采用雙盲法（1分）；試驗未提及盲法或提及采用雙盲，但方法不恰當（0分）。（3）退出與失訪：對退出與失訪的病例數及退出理由進行了詳細描述（1 分）;未提及退出與失訪（0分）。結果表明，14篇文獻具體描述隨機序列產生步驟，47篇未具體描述隨機序列的產生方法或表述不當，8篇未采用隨機化；3 篇文獻僅提及單盲或盲法字樣，但未具體表述，66篇試驗未提及盲法；16篇文獻詳細描述了退出與失訪的病例數和退出理由，53篇未提及退出與失訪。該領域總評分＞2的高質量文章有9篇，≤2的低質量文章有60篇。見表4。

表4 用Jadad量表評價納入的69篇臨床試驗評價結果

2.7 灸法頻次分析在120篇中英文文獻中，灸法治療化療后骨髓抑制的方式共18種，其中灸法頻次排名第一的為艾條灸，第二為艾炷灸，第三為隔姜灸，第四為麥粒灸，第五為熱敏灸或溫針灸或直接灸。見表5。

表5 灸法頻次分析

2.8 干預療程在69篇臨床研究類文獻中，灸法治療化療后骨髓抑制的干預療程共有20種。按文獻數量統計，排名最靠前的干預療程分別為14 d、7 d，共29篇，占臨床研究類總文獻總數的42.03 %。其次為10 d、42 d、21 d、80 d、63 d、30 d、28 d，共計20篇，占臨床研究類文獻總數的28.99 %。由此可見，灸法治療化療后骨髓抑制選取的干預療程以兩周及一周最為常見。見表6。

表6 干預療程

2.9 穴位分析

2.9.1 經穴頻次分析69篇臨床研究類文獻中采用21個腧穴，總頻次200次。位居前10（即頻次≥9）的腧穴為足三里（23.00 %）、關元（12.50 %）、膈俞（12.00 %）、腎俞（8.00 %）、大椎（7.00 %）、氣海（6.50 %）、脾俞（6.00 %）、神闕（5.50 %）、三陰交（5.00 %）、膽俞（4.50 %），累計頻次為181次，占總頻次90.50 %。頻次為1的腧穴共6個，占總腧穴的28.57 %，可見灸法治療化療后骨髓抑制選穴較為集中。見表7。

表7 經穴頻次分析

2.9.2 特定穴使用規律69篇臨床研究類文獻使用21種穴位，其中特定穴有18種。根據特定穴使用規律分析，背俞穴、交會穴、五輸穴使用穴數最多，背俞穴、交會穴、五輸穴、下合穴使用頻次最高。見表8。

表8 特定穴使用規律 %

2.9.3 穴位歸經及部位分布將69篇臨床研究類文獻所用穴位進行穴位歸經分析，其分析依照穴位國際標準判定，將經脈、穴位按頻次進行數據分析，其穴位主要來自于以下7條經脈：足少陰腎經、手陽明大腸經、足太陰脾經、督脈、足陽明胃經、任脈、足太陽膀胱經。文獻中出現的腧穴主要集中于足太陽膀胱經、任脈、足陽明胃經上，其主要分布部位在背部、腹部、下肢。由穴位歸經及分布部位角度分析可得，灸法治療化療后骨髓抑制多分布于軀干部及下肢足三里穴處，選穴依據與疾病病變部位及性質相關。見表9。

表9 穴位歸經分析

2.9.4 灸法治療化療后骨髓抑制的經穴配伍分析灸法治療化療后骨髓抑制的經穴配伍分析意在研究69篇臨床研究類文獻中兩個及兩個以上腧穴之間的配伍關系。通過分析，兩個腧穴配伍穴對前四的是膈俞—膽俞、足三里—大椎、足三里—關元、足三里—氣海；三個腧穴配伍穴對排名前二的為神闕—關元—足三里、氣海—關元—足三里。由此可見，在灸法治療時，四花穴（膈俞和膽俞）、足三里、大椎、關元、氣海、神闕常以兩穴穴對或三穴穴對配伍使用。見表10-11。

表10 兩穴穴對使用頻次

表11 三穴穴對使用頻次

2.10 基礎研究文獻分析51篇基礎研究類文獻中，以小、大鼠為實驗對象，以探究灸法對化療后骨髓抑制的作用及其機制。其中有11篇文獻研究灸法對CTX小鼠骨髓細胞DNA切除修復相關蛋白的調節，其相關基因有MGMTmRNA、POLβmRNA、XPD、ERCC1、RRM1、XRCC1、ADPRT。8篇研究灸法對小鼠化療后骨髓抑制的治療作用機制，可能是通過調控Notch信號通路上的相關差異基因來影響其通路，相關基因有numb1、numb2、Notch2、jag1。6篇研 究 灸 法對CTX小鼠骨髓細胞周期的調節。5篇研究灸法可改善化療所致小鼠造血微環境損傷，檢測指標分別有Rac1、Tie2表達含量、PCNA、Ki-67蛋白表達含量、SDF-1與LFA-1、FL與MIP-1α、MMP-2與MMP-9蛋白表達含量。4篇研究灸法對CTX化療小鼠血清中GM-CSF含量影響。4篇研究灸法對CTX小鼠造血功能的影響。3篇研究灸法對CTX化療小鼠骨髓組織中粘附分子蛋白表達的影響，其粘附分子有VCAM-1、ICAM-1。2篇研究灸法對CTX化療小鼠白細胞介素含量（IL-12、IL-7、IL-18）的影響。2篇研究灸法對CTX化療小鼠骨髓凋亡相關基因p53、bcl-2、bax蛋白表達的影響。2篇研究灸法對化療后大鼠毒副作用的影響。1篇研究灸法對化療所致小鼠骨髓神經損傷的修復作用。1篇研究灸法對化療小鼠骨髓粒系細胞動態變化的影響。1篇研究灸法對CTX化療荷瘤小鼠肝臟組織中GSH和MDA含量的影響。1篇研究灸法對化療小鼠脾臟系數的影響。

3 討論

灸法治療化療后骨髓抑制的文獻計量學結果表明，其文獻發表肇始于1995年，且近10余年來文獻數量成明顯上升趨勢，說明該領域研究愈來愈受到重視。118篇中文文獻中62篇期刊文獻刊載在44種醫藥期刊上，其中核心期刊文獻有18篇； SCI文獻僅2篇，均刊載在同1種雜志上，文獻類型分析可見臨床研究（69篇）多于基礎研究文獻（51篇），提示灸法臨床應用推廣勢頭良好，基礎研究有待加強。從研究機構、研究地域方面可看出，目前用灸法治療化療后骨髓抑制已應用于20個省市的三甲醫院，并得到越來越多研究機構的關注與重視。

研究方法方面，112篇文獻采用隨機化進行分組，7篇未采用；1篇為患者前后自身對照，未設立對照組。Jadad量表評價臨床研究類文獻得出該領域總評分＞2的高質量文章有9篇，≤2的低質量文章有60篇，提示灸法治療化療后骨髓抑制的文獻質量有待進一步提升。從灸法頻次看，18種灸法用于治療化療后骨髓抑制，使用頻次由高到低排前五的分別為艾條灸、艾炷灸、隔姜灸、麥粒灸、熱敏灸或溫針灸或直接灸，說明灸法治療該病癥的優效性有待進一步驗證。從干預療程看，19種干預療程應用于該研究，最常用的為14 d，提示其干預療程需統一規范。從取穴規律分析，常用腧穴為21個，其中足三里穴使用頻次最高；兩穴配伍及三穴配伍最常用的為膈俞—膽俞、神闕—關元—足三里；穴位歸經以足太陽膀胱經和任脈最多，分布部位以背部、腹部為主，說明化療后骨髓抑制病位重在臟腑，治療以補臟腑之虛為先［8］。51篇基礎研究類文獻有11篇研究灸法對CTX小鼠骨髓細胞DNA切除修復相關蛋白的調節；8篇提及灸法對小鼠化療后骨髓抑制的治療作用機制，可能是通過調控Notch信號通路上的相關差異基因來其通路，提示抑制過度激活的notch信號通路，應是灸法減輕骨髓抑制、保護造血功能、增加外周血白細胞的重要機制之一［9］；其余32篇在不同方面研究灸法對化療后小鼠骨髓抑制的影響，說明該領域基礎研究的多樣性。

綜上所述，近年來雖然大量的臨床研究顯示了灸法治療化療后骨髓抑制的臨床療效與優勢，但其臨床研究規范及報告質量有待提升，其作用機制亟需更加深入探究。因此，筆者為灸法治療化療后骨髓抑制提出以下研究思路：一是進一步統一規范灸法治療化療后骨髓抑制的操作方法、選穴及療程等影響療效的關鍵要素，從而生產更高質量、科學可靠的臨床證據。二是對灸法治療化療后骨髓抑制的信號通路、靶點、分子生物學機制進行深入研究，揭示其病理生理學機制，為明確灸法治療化療后骨髓抑制的作用機制奠定科學基礎。