曲妥珠單抗治療乳腺癌根治術后人表皮生長因子受體2陽性患者的臨床研究

胡林燕，單輝國，周雪峰

（東臺市人民醫院腫瘤科，江蘇 鹽城 224200）

乳腺癌是臨床中較為常見的女性高發的一種惡性腫瘤，具有較高的發病率與病死率，近年來，在乳腺癌患者中，有20%～30%的患者伴有人表皮生長因子受體2（HER2）過表達的情況，部分患者行腺體切除術后HER2陽性表達的發生概率仍較高，而HER2陽性表達患者的預后一般較差[1]。表柔比星、環磷酰胺、多西他賽主要通過對細胞有絲分裂和分裂期間細胞功能所必需的微管網絡進行干擾，從而起到抗腫瘤作用，但臨床實踐證實其化療效果并不理想[2]。目前，靶向抗腫瘤藥物在乳腺癌根治術后HER2陽性治療中被廣泛應用。曲妥珠單抗作為一種靶向藥物，可選擇性作用于HER2的細胞外部位，從而阻斷癌細胞的生長，起到針對性抗癌效應[3]。本研究旨在探討乳腺癌根治術后HER2陽性患者采用曲妥珠單抗治療的臨床效果，現將研究結果作如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數字表法將2015年1月至2019年4月東臺市人民醫院收治的乳腺癌根治術后HER2陽性患者分為對照組(45例)和試驗組（45例），所有患者均為女性。其中對照組患者年齡40～70歲，平均（59.17±3.75）歲；TNM分期[4]：Ⅱb期28例，Ⅲa期12例，Ⅲb期5例。試驗組患者年齡41～68歲，平均（59.05±3.58）歲；TNM分期：Ⅱb期29例，Ⅲa期10例，Ⅲb期6例。對比兩組患者一般資料，差異無統計學意義（P＞ 0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2011版）》[5]中的相關診斷標準；經檢查確診為HER2陽性者；女性；無藥物過敏史者等。排除標準：伴有精神類疾病與認知障礙者；合并心、肝、腎等嚴重功能障礙者；伴有其他惡性腫瘤者等。本研究已經東臺市人民醫院醫學倫理委員會審核并批準，且患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組患者單純化療方案：注射用鹽酸表柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20030260，規格：50 mg/支）靜脈滴注，劑量75 mg/m2，第1天，1次/d；注射用環磷酰胺（江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字H32020857，規格：0.2 g/支）靜脈滴注，劑量500 mg/m2，第1天，1次/d；隨后序貫多西他賽注射液（浙江萬晟藥業有限公司，國藥準字H20051045，規格：2.0 mL∶80 mg）靜脈滴注，劑量75 mg/m2，第1天，1次/d，21 d為1個周期，共治療4個周期。試驗組患者采用單純化療方案聯合注射用曲妥珠單抗[Roche Pharma(Schweiz) Ltd.，注冊證號J20180073，規格：440 mg/瓶]治療，初次負荷量8 mg/kg體質量，用0.9%氯化鈉溶液溶解后靜脈滴注，之后調整為6 mg/kg體質量，1次/7 d，21 d為1個周期，連續用藥1年。兩組患者均定期隨訪1年。

1.3 觀察指標 ①治療后的臨床療效。參照《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2011版）》[5]中的相關標準對兩組患者治療后的臨床療效采取評估，完全緩解（CR）：靶向病灶完全消失，淋巴結直徑＜10 mm；部分緩解（PR）：靶向病灶直徑與治療前比減少超過30%；疾病控制（SD）：靶向病灶直徑與治療前比減少在30%以下；疾病進展（PD）：靶向病灶直徑與治療前比增加20%或病灶數量增加。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②治療前后血清腫瘤標記物水平。分別抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，進行離心操作（3 000 r/min，10 min），分離血清，應用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清人類表皮生長因子受體2胞外片段（HER2 ECD）、糖類抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）水平。③治療期間不良反應。包括腹瀉、肝功異常、皮疹、惡心嘔吐等。④生存情況。比較兩組患者無進展生存情況與1年生存率。

1.4 統計學方法 應用SPSS 20.0統計軟件分析處理數據，近期療效、不良反應、生存情況為計數資料，以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；腫瘤標記物水平為計量資料，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 相較于對照組患者疾病控制率（77.78%），試驗組（93.33%）顯著上升，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[ 例(%)]

2.2 腫瘤標記物水平 相較于治療前，治療后兩組患者血清HER2 ECD、CA153、CEA水平均顯著下降，且試驗組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標記物比較(±s)

表2 兩組患者血清腫瘤標記物比較(±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。HER2 ECD：人類表皮生長因子受體2胞外片段；CA153：糖類抗原153；CEA：癌胚抗原。

HER2 ECD(ng/mL) CA153(U/mL) CEA(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 30.02±5.08 20.27±3.74* 40.04±4.62 30.41±3.62* 24.81±2.81 8.13±1.41*試驗組 45 30.03±5.16 12.14±3.26* 40.05±4.56 25.25±3.41* 24.95±2.47 4.84±1.02*t值 0.009 10.992 0.010 6.960 0.251 12.682 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數

2.3 不良反應 試驗組患者不良反應總發生率高于對照組，但組間比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應比較[ 例(%)

2.4 生存情況 隨訪顯示，試驗組患者無進展生存32例（71.11%），顯著高于對照組的21例（46.67%），差異有統計學意義（χ2= 5.553，P＜ 0.05）；試驗組患者1年生存率為100.00%（45/45），對照組患者為86.67%（39/45），試驗組顯著高于對照組，差異有統計學意義（χ2= 4.464，P＜ 0.05）。

3 討論

現今，手術是治療乳腺癌的主要方式，但因患者病情較為復雜，單純手術效果并不理想，通常術后需輔助放化療等方式，以此提高手術效果，改善患者預后。然而對于乳腺癌根治術后HER2陽性患者來說，單純化療的效果并不顯著，應積極探索治療更加有效的方式[6]。

曲妥珠單抗屬于靶向抗腫瘤藥物，可直接對HER2原癌基因產生作用，有助于延長患者生存期，該藥可對HER2細胞外部產生直接作用，能夠抑制相關酶活性，導致原癌基因失去活性，進而削弱腫瘤細胞的侵襲能力，使腫瘤增殖細胞被抑制，且發生腹瀉、肝功能異常等的概率較低[7]。上述數據結果可知，治療后，試驗組患者疾病控制率、無進展生存占比、1年生存率顯著高于對照組，提示曲妥珠單抗治療乳腺癌根治術后HER2陽性，可顯著提高患者臨床療效，提高生存率，且不增加不良反應。

HER2 ECD屬于人表皮生長因子受體家族的一員，其水平升高，乳腺癌患者無進展生存期縮短，生存率下降；CA153是診斷和監測患者術后復發的最佳指標，其水平與病情嚴重程度呈正相關；CEA是一種含有多糖的蛋白復合物，會在部分惡性腫瘤患者血清中異常升高。曲妥珠單抗是針對細胞核HER2基因調控細胞表達的p185糖蛋白而研制的重組DNA衍生的人源化IgG型單克隆抗體，通過對生長因子結合的競爭性抑制機制，HER2受體表達的下調或對HER2受體信號傳導途徑的干擾，提高腫瘤細胞對化療的敏感性[8]。上述數據結果可知，治療后，試驗組患者血清腫瘤標記物水平均顯著低于對照組，提示曲妥珠單抗治療乳腺癌根治術后HER2陽性，可有效降低患者血清腫瘤標記物水平，提高治療效果。

綜上，乳腺癌根治術后HER2陽性患者采用曲妥珠單抗治療，可顯著提高臨床療效，提高生存率，降低血清腫瘤標記物水平，且不增加不良反應，具有較高的臨床應用價值。