噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅在慢性阻塞性肺疾病治療中的應用研究

吳永強

（萬寧市人民醫院呼吸內科，海南 萬寧 571541）

慢性阻塞性肺疾病屬于呼吸內科的常見疾病，以呼吸道氣流受限為特征，咳嗽、咳痰、胸悶喘息及呼吸困難為其主要臨床癥狀，如未獲得及時有效的治療，則可導致患者肺通氣功能障礙，部分嚴重患者還可并發呼吸衰竭、肺性腦病等疾病，嚴重威脅患者的生命健康。目前布地奈德福莫特羅為臨床上治療慢性阻塞性肺疾病的常用藥物，其為一種選擇性β2腎上腺素受體激動劑和吸入性糖皮質激素復合而成的制劑，具有抗炎、舒張支氣管平滑肌、緩解氣流受限的作用，且其起效迅速，藥效時間長，但單獨使用治療效果欠佳[1]。噻托溴銨作為臨床上常用的抗膽堿能藥物，可與位于支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結合，達到抑制交感神經所釋放的乙酰膽堿作用，對呼吸系統疾病有良好的治療效果[2]。本研究選擇萬寧市人民醫院2019年3月至2020年8月收治的78例慢性阻塞性肺疾病患者，開展前瞻性研究，旨在探討對慢性阻塞性肺疾病患者采取噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅治療，對患者肺功能及血清基質金屬蛋白酶 -9（MMP-9）、白細胞介素 -8（IL-8）、白細胞介素 -17（IL-17）水平的影響，現詳細報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數字表法將萬寧市人民醫院2019年3月至2020年8月收治的78例慢性阻塞性肺疾病患者分為對照組（39例，在常規治療的基礎上給予布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（Ⅱ）治療）和試驗組（39例，在對照組的基礎上聯合噻托溴銨吸入粉霧劑進行治療）。對照組患者中男性21例，女性18例；年齡55～77歲，平均（65.22±3.67）歲；病程1～8年，平均（4.00±1.66）年。試驗組患者中男性19例，女性20例；年齡56～80歲，平均（66.07±3.12）歲；病程1～9年，平均（4.05±1.71）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《慢性阻塞性肺疾病防治指南》[3]中診斷標準者；入組前未使用相關藥物進行治療者；對本研究具有較高配合度者等。排除標準：患有嚴重免疫系統疾病、血液系統疾病者；合并肺部嚴重感染者；合并其他惡性腫瘤患者等。患者對本研究知情同意，且經院內醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 入院后均予以兩組患者常規治療，包括祛痰、平喘、抗炎、解痙及吸氧等。對照組患者在常規治療的基礎上給予布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑(II)（AstraZeneca AB，注冊證號H20160447，規格：60吸/支，每吸含布地奈德320 μg和富馬酸福莫特羅9.0 μg）進行治療，2吸/次，2次/d。試驗組患者在對照組的基礎上聯合噻托溴銨吸入粉霧劑（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字 H20090279，規格：18 μg/支）進行治療，18 μg/次，1次/d。兩組患者治療周期均為3個月。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。顯效：患者第1秒用力呼氣量容積（FEV1）升高＞24%，氣喘、咳痰等臨床癥狀及體征基本消失；有效：FEV1升高15%～24%，臨床癥狀及體征有所緩解；無效：患者治療后FEV1升高＜15%，氣喘、咳痰等臨床癥狀及體征均無改善甚至惡化[3]。總有效率=顯效率+有效率。②慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）[4]評分、圣喬治呼吸問卷（SGRQ）[5]評分、6 min步行距離（6 MWT）。CAT評分分值為0～40分，得分越高代表患者癥狀越嚴重；SGRQ評分分值為0～100分，得分越高代表患者呼吸問題越嚴重；協助患者于室內循環步行，記錄6 min步行路程，即為6 MWT。③肺功能指標。兩組患者分別于治療前后采用肺功能檢測儀對用力肺活量（FVC）、FEV1進行檢測，并計算第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）。④血清MMP-9、IL-8、IL-17水平。兩組患者分別于治療前后抽取空腹狀態下的靜脈血5 mL，采用3 000 r/min的轉速進行10 min離心后，取血清，采用酶聯免疫吸附實驗法進行測定。

1.4 統計學方法 使用SPSS 22.0統計軟件分析數據，分別采用 (±s)、[ 例 (%)]表示計量資料（CAT、SGRQ 評分、6 MWT、肺功能指標，以及血清 MMP-9、IL-8、IL-17水平）、計數資料（臨床療效），分別行t、χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療后，試驗組患者臨床總有效率（94.87%）比對照組（76.92%）升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 CAT、SGRQ評分及6 MWT 治療后，兩組患者CAT、SGRQ評分均低于治療前，且試驗組低于對照組；6 MWT均比治療前長，且試驗組長于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者CAT、SGRQ評分及6 MWT比較(±s)

表2 兩組患者CAT、SGRQ評分及6 MWT比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CAT：慢性阻塞性肺疾病評估測試；SGRQ：圣喬治呼吸問卷；6 MWT：6 min步行距離。

組別 例數CAT評分(分) SGRQ評分(分) 6 MWT(m)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 39 28.15±4.32 21.15±3.23* 52.98±4.45 48.87±4.15* 245.69±20.83 274.34±19.88*試驗組 39 28.16±4.29 18.24±3.71* 52.99±4.41 37.72±3.98* 246.83±20.69 296.28±21.20*t值 0.010 3.694 0.010 12.110 0.242 4.714 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 肺功能指標 治療后，兩組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC均高于治療前，且試驗組高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者肺功能指標比較(±s)

表3 兩組患者肺功能指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FVC：用力肺活量；FEV1：第1秒用力呼氣容積；FEV1/FVC：第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比。

FVC(L) FEV1(L) FEV1/FVC(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 39 2.21±0.32 2.87±0.43* 1.52±0.31 1.81±0.35* 54.34±5.77 61.23±5.72*試驗組 39 2.22±0.29 3.35±0.49* 1.53±0.29 2.23±0.33* 54.97±5.78 68.67±5.76*t值 0.145 4.598 0.147 5.453 0.482 5.724 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數

2.4 血清MMP-9、IL-8、IL-17水平 治療后，兩組患者血清IL-8、IL-17、MMP-9水平與治療前比均降低，且試驗組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清MMP-9、IL-8、IL-17水平比較(±s, pg/mL)

表4 兩組患者血清MMP-9、IL-8、IL-17水平比較(±s, pg/mL)

注：與治療前比，*P＜0.05。MMP-9：基質金屬蛋白酶 -9；IL-8：白細胞介素 -8；IL-17：白細胞介素 -17。

MMP-9 IL-8 IL-17治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 39 202.39±82.53 170.98±42.90* 29.95±6.91 19.32±4.92* 92.78±8.31 64.76±8.49*試驗組 39 203.12±84.16 144.66±30.53* 29.96±6.87 10.57±4.31* 92.79±8.28 42.25±7.46*t值 0.039 3.122 0.006 8.354 0.005 12.438 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數

3 討論

慢性阻塞性肺疾病主要由氣道和肺部實質慢性炎癥所引發的氣道纖毛運動、排痰功能失調、肺氣體交換異常及氣道黏液過度分泌等因素所致。當前對于該疾病機制尚無定論，可能與氣道高反應、氣道重塑、氧化、自主神經系統紊亂及遺傳等因素有關，且該病雖為慢性疾病，但極易發展為急性加重期，進而嚴重威脅患者的生命健康與生活質量。目前臨床上多采用布地奈德福莫特羅粉吸入劑對慢性阻塞性肺疾病肺疾病患者進行治療，其通過霧化吸入后可快速到達靶向器官，發揮局部抗炎，增強內皮細胞、平滑肌細胞及溶酶體膜穩定性，抑制支氣管上皮細胞增生的作用，可緩解患者氣促、氣喘、咳嗽及咳痰等臨床癥狀，但部分患者可能對其產生依賴性，單一使用效果欠佳。

噻托溴銨是一種抗膽堿能支氣管擴張藥，可對大、中氣道上M1、M3受體產生抑制作用，同時也具有降低支氣管平滑肌張力，擴張支氣管的作用，進而改善肺部過度充氣癥狀，對呼吸功能明顯緩解[6]。此研究中，治療后試驗組患者臨床總有效率、FVC、FEV1、FEV1/FVC均高于對照組，CAT、SGRQ評分均低于對照組，且6 MWT長于對照組，提示將噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅應用于慢性阻塞性肺疾病患者的治療中，可改善肺功能，緩解患者臨床癥狀，治療效果較為顯著。

相關研究顯示，慢性阻塞性肺疾病的主要發病機制之一是機體內蛋白酶的失衡，其中蛋白酶MMP-9具有分解彈性蛋白、膠原蛋白的作用，可導致肺彈性蛋白與肺表面活性的不可逆喪失，以致肺組織降解與沉積功能發生紊亂，其水平升高可加重患者病情[7]；同時，近年研究發現，炎性因子在慢性阻塞性肺疾病的發生、發展過程中發揮著重要作用，而IL-8、IL-17為臨床常見炎性因子，其中IL-8屬中性粒細胞活化趨化劑，可促進多種炎性介質釋放，其水平與病情嚴重程度呈正相關關系[8]；IL-17可刺激粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、粒細胞 -巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等粒細胞刺激因子的產生，進而導致炎癥反應的產生，加重患者病情[9]。噻托溴銨可抑制機體內乙酰膽堿的膽堿能作用，且可選擇性擴張支氣管，進而調節內皮細胞功能；同時其可減輕黏膜水腫，抑制毛細血管通透性增加，減輕炎癥反應對機體的刺激，且噻托溴銨具有阻斷炎性介質分泌，抑制細胞內免疫功能紊亂的作用，進而有效抑制機體內炎癥反應[10]。此研究中，治療后試驗組患者血清MMP-9、IL-8和IL-17水平均低于對照組，提示噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑可降低慢性阻塞性肺疾病患者機體內血清MMP-9水平，緩解患者病情，同時可降低血清IL-8和IL-17水平，進而減輕機體內炎癥反應。

綜上，對慢性阻塞性肺疾病患者采取噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療，可緩解臨床癥狀，改善呼吸功能，且具有降低機體內炎性因子水平的作用，治療效果較為理想，值得臨床進一步推廣與應用。