利奈唑胺治療廣泛耐藥肺結核患者的臨床研究

郭曉紅

（六盤水市第三人民醫院結核科，貴州 六盤水 553001）

廣泛耐藥肺結核是指結核病患者感染的結核分枝桿菌經體外實驗被證實，除對異煙肼、利福平同時耐藥外，還對氟喹諾酮類藥物、三種二線抗結核藥物，包括卷曲霉素、卡那霉素及阿米卡星中的至少一種耐藥，耐多藥結核病主要來源于復治失敗或復治的慢性患者。目前尚缺乏有效的治療藥物，廣泛耐藥肺結核患者病情進展速度快，采用常規化療臨床治療效果欠佳，預后較差。利奈唑胺屬于一種惡唑烷酮類抗菌藥物，臨床上多用于治療耐萬古霉素所致感染，且取得了較好的效果[1]。近年來，相關研究表明，利奈唑胺對耐藥菌株的抗菌活性較為強大，抗結核分歧桿菌作用良好[2]。基于此，本研究重點探討了利奈唑胺對廣泛耐藥肺結核患者炎性因子水平的影響與安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2019年1月六盤水市第三人民醫院收治的60例廣泛耐藥肺結核患者的臨床資料，依據治療方法不同分為常規化療組（30例）和利奈唑胺組（30例）。常規化療組患者中男性21例，女性9例；年齡17～66歲，平均（44.31±7.51）歲；病程1～8年，平均（4.93±1.25）年；病變部位：左肺11例，右肺10例，雙肺9例。利奈唑胺組患者中男性20例，女性10例；年齡18～67歲，平均（45.22±7.81）歲；病程2～9年，平均（5.01±1.25）年；病變部位：左肺12例，右肺11例，雙肺7例。將兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可進行對比分析。診斷標準：參照《肺結核的診斷和治療指南》[3]中的相關診斷標準。納入標準：符合上述診斷標準者；痰培養結核分歧桿菌陽性者；胸片檢查均發現有結核病灶存在者；均經藥敏實驗驗證符合廣泛耐藥肺結核的診斷標準，至少對一線抗結核藥物中利福平、異煙肼耐藥，且對阿米卡星、卡那霉素等注射類藥物及莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星類氟喹諾酮類藥物耐藥者。排除標準：合并腫瘤患者；有造血系統疾病者；存在嚴重心腦血管疾病者等。本研究在六盤水市第三人民醫院醫學倫理委員會審核批準下實施。

1.2 治療方法 常規化療組患者依據藥敏實驗結果、患者用藥史對其應用大劑量化療藥物，采用2HRZS(E)/4HR方案，其中H、R、Z、S、E分別為異煙肼片（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022350，規格：0.1 g/片）、利福平膠囊[遠大醫藥（中國）有限公司，國藥準字H42021921，規格：0.15 g/粒）、吡嗪酰胺片（上海新黃河制藥有限公司，國藥準字H31020136，規格：0.25 g/片）、注射用硫酸鏈霉素[華北制藥股份有限公司，國藥準字H13020651，規格：0.75 g（75萬U）/支]、鹽酸乙胺丁醇片（江蘇國丹生物制藥股份有限公司，國藥準字H32024892，規格：0.25 g/片），給予患者口服0.3 g H+0.45 g R+1.5 g Z治療，1次/d，并給予患者肌肉注射0.75 g S，1次/d。如果患者無法耐受S，則給予口服0.75 g E，1次/d。利奈唑胺組患者在常規化療組的治療基礎上靜脈滴注600 mg利奈唑胺葡萄糖注射液（湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H20193305，規格：300 mL∶利奈唑胺600 mg與葡萄糖13.7 g）治療，2次/d，連續治療1～2個月，治療期間對患者的耐藥性與不良反應發生情況進行密切觀察，加強期（治療1～2個月）后將利奈唑胺靜脈滴注頻率降低至1次/d或改為口服利奈唑胺片（重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20193189，規格：0.6 g/片），0.6 g/次，1 次 /d，鞏固治療。兩組患者均治療4～10個月，并隨訪1年。

1.3 觀察指標 ①隨訪1年后對患者進行胸片、CT、痰結核分歧桿菌檢查，比較兩組患者癥狀改善、空洞閉合、病灶吸收時間及臨床療效起效時間，臨床療效評定包括痰定量聚合酶鏈式反應（PCR）轉陰、痰結核分歧桿菌轉陰、抗酸染色涂片轉陰時間。②炎性因子水平，分別于治療前、治療1個月后抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，離心（轉速：3 000 r/min，時間：10 min）后取血清，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細胞介素 -2（IL-2）水平。③比較兩組患者治療期間不良反應發生情況，包括嘔吐腹瀉、皮疹瘙癢、肝功能異常、低血壓、頭痛、貧血等。

1.4 統計學方法 使用SPSS 20.0統計軟件進行分析，計量資料用(±s)表示，行t檢驗；計數資料用[ 例(%)]表示，行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 癥狀改善、空洞閉合、病灶吸收時間及臨床療效起效時間 利奈唑胺組患者癥狀改善、空洞閉合、病灶吸收時間及痰定量PCR轉陰、痰結核分歧桿菌轉陰、抗酸染色涂片轉陰時間均顯著短于常規化療組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者癥狀改善、空洞閉合、病灶吸收時間及臨床療效起效時間比較 (±s, d)

表1 兩組患者癥狀改善、空洞閉合、病灶吸收時間及臨床療效起效時間比較 (±s, d)

組別 例數 癥狀改善時間 空洞閉合時間 病灶吸收時間常規化療組 3 0 1 5.5 2±2.3 6 1 2 7.3 3±2 0.5 7 8 7.2 2±1 0.5 9利奈唑胺組 3 0 2.4 1±0.7 5 6 5.3 4±1 0.2 8 6 9.2 1±1 0.4 0 t值 2 8.9 9 7 1 4.7 6 5 6.6 4 6 P值 ＜0.0 5 ＜0.0 5 ＜0.0 5抗酸染色涂片轉陰時間常規化療組 3 0 6 1.3 4±1 0.5 5 8 7.4 2±1 0.5 7 6 5.6 4±1 0.4 9利奈唑胺組 3 0 3 0.5 3±5.3 6 4 2.0 1±7.2 8 3 5.5 3±5.6 0 t值 1 4.2 6 1 1 9.3 7 9 1 3.8 6 9 P值 ＜0.0 5 ＜0.0 5 ＜0.0 5組別 例數 痰定量P C R轉陰時間痰結核分歧桿菌轉陰時間

2.2 血清炎性因子水平 治療1個月后兩組患者血清TNF-α水平均顯著高于治療前，且利奈唑胺組顯著高于常規化療組；血清IL-2水平均顯著低于治療前，且利奈唑胺組顯著低于常規化療組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清炎性因子水平比較(±s, ng/L)

表2 兩組患者血清炎性因子水平比較(±s, ng/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子 -α；IL-2：白細胞介素 -2。

組別 例數 T N F-α I L-2治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后常規化療組 3 0 9 6.6 2±9.6 6 1 1 6.2 3±9.5 7*8.6 2±1.4 9 6.5 3±1.4 6*利奈唑胺組 3 0 9 6.2 1±9.5 5 1 3 6.7 4±9.5 8*8.5 1±1.3 0 4.1 4±1.9 5*t值 0.1 6 5 8.2 9 6 0.3 0 5 5.3 7 4 P值 ＞0.0 5 ＜0.0 5 ＞0.0 5 ＜0.0 5

2.3 不良反應 兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率比較[ 例(%)]

3 討論

廣泛耐藥肺結核在耐藥結核病中最為嚴重，同時缺乏有效的治療藥物，臨床療效較差，患者死亡率較高，對人類健康造成了嚴重危害。近年來，廣泛耐藥肺結核的流行與傳播在日益廣泛應用的抗菌藥物作用下逐漸增多，并有蔓延的態勢，已成為臨床重點關注的問題。由于廣泛耐藥肺結核患者多耐藥于利福平、異煙肼等主要一線抗結核藥物，同時，患者的依從性較差，缺乏規范化的臨床治療方案等，因此難以達到令人滿意的治療效果[4]。

利奈唑胺屬于一種新型惡唑烷酮類抗菌藥物，對大部分革蘭陽性致病菌均具有良好的抗菌活性，通常情況下，和其他抗菌藥物無交叉耐藥，主要在屎腸球菌（耐萬古霉素）與金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林）引發的感染中被廣泛應用，其抗結核分歧桿菌作用良好，對廣泛耐藥結核病的抗菌活性較強[5]。利奈唑胺能夠阻止功能性70S始動復合物形成，途徑為結合23S核糖體RNA（結核分歧桿菌核糖體50S亞基）上的位點，從而對細菌蛋白質合成進行抑制。對耐藥菌株、敏感菌株來說，最低抑菌濃度的利奈唑胺抗菌活性相同；同時，對快速增殖期、靜止期的病菌來說，利奈唑胺均具有抗菌作用[6]。相關研究表明，利奈唑胺對結核分歧桿菌的防突變濃度MPC50、MPC90、藥時曲線面積分別為0.6 mg/L、1.2 mg/L、140.3 mg/(h·L)，認為結核分歧桿菌對利奈唑胺很難產生耐藥性[7]。由于利奈唑胺價格昂貴，同時需要長期應用于耐藥結核病治療中，現階段還沒有大規模應用，因此臨床應積極研究其療效與安全性。

傅品詳等[8]采用利奈唑胺聯合常規化療治療65例廣泛耐藥結核病患者，于治療6個月后評估臨床效果，發現治療6個月后患者臨床癥狀顯著改善，影像學檢查發現結核病病灶吸收或好轉，痰培養結核分枝桿菌轉陰，發生不良反應15例。本研究結果表明，利奈唑胺組患者癥狀改善、空洞閉合、病灶吸收時間及痰定量PCR轉陰、痰結核分歧桿菌轉陰、抗酸染色涂片轉陰時間均顯著短于常規化療組，與上述研究結果基本相符，說明在廣泛耐藥肺結核的治療中，利奈唑胺治療能夠以較快的速度緩解或消除患者的臨床癥狀，為結核病灶吸收提供有利條件，可加快空洞閉合、痰菌轉陰速度，具有顯著的臨床療效[9]。血清IL-2屬趨化因子家族，其參與免疫反應并對抗病毒感染，患者藥物治療會抑制結核病毒的生長，從而使血清IL-2水平下降；血清TNF-α是一種能使多種腫瘤發生出血性壞死的物質，當患者服用相應藥物后可刺激腫瘤壞死因子的增生，使其濃度上升[10]。本研究結果表明，治療1個月后利奈唑胺組患者血清TNF-α水平顯著高于常規化療組，血清IL-2水平顯著低于常規化療組，說明在廣泛耐藥結核病的治療中，利奈唑胺治療可通過抑制細菌mRNA同核糖體結合，阻礙細菌蛋白質合成，使細菌發生變性壞死，阻礙結核分枝桿菌的活動，將活動性病灶局限于該部位并逐漸吸收，減少機體內結核分枝桿菌的數量，調控血清IL-2、TNF-α因子水平，抑制炎癥反應，來改善廣泛耐藥肺結核病患者的臨床癥狀[11]。

利奈唑胺長期使用存在較多的不良反應，其不良反應有乳酸酸中毒，常表現為患者出現惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，因此在用藥時需監測血液中碳酸氫鹽水平；視神經和周圍神經病變，視神經病變主要表現為視力模糊、視野缺損，周圍神經病變表現為四肢麻木、疼痛，這些癥狀一般多輕微，停藥后可恢復，如果嚴重時則不可逆；骨髓抑制，表現為貧血和血小板減少，也可出現白細胞減少，此時可加用維生素B6，會使癥狀緩解，嚴重者則需停藥；長期使用會出現真菌感染，表現為口腔、陰道及皮膚的念珠菌感染，還可出現偽膜性腸炎、5- 羥色胺綜合征的臨床表現，患者出現煩躁不安、心跳加快、血壓升高等癥狀，此時需暫時停藥。通常情況下，這些不良反應經對癥處理或減藥、停藥后會消失，不會引發嚴重后果。本研究結果表明，兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，說明利奈唑胺在廣泛耐藥肺結核的治療中存在較多的不良反應，但只要嚴密觀察并及時處理，通常情況下不會影響患者治療。從總體上來說，在廣泛耐藥肺結核的治療中，利奈唑胺能夠發揮積極的作用，但其用藥方法與最佳應用劑量仍需進一步明確。

綜上，利奈唑胺聯合常規化療治療廣泛耐藥肺結核可通過調控血清TNF-α、IL-2水平，抑制患者炎癥反應，同時有效改善患者臨床癥狀，縮短痰菌陰轉時間，臨床療效較好，且不增加不良反應，但其應用方法與劑量需要相關醫學學者進一步研究與探討。