經顱磁刺激治療在精神分裂癥中的應用及其機制研究進展*

陳 奇 龍翔云 陸 崢,2

精神分裂癥是一種重度致殘性疾病，具有病程遷延、致殘率高、預后不良等特征，往往造成沉重的家庭及社會負擔。然而迄今為止，精神分裂癥的治療手段仍未取得突破性進展，其中抗精神病藥物作為其治療基礎，仍具有依從性差、不良反應多、難以耐受等缺點，同時對于認知功能的效果不明確，影響患者社會功能恢復。而非藥物治療手段中無抽搐電休克治療(Modified Electroconvulsive Therapy, MECT)則會加重認知功能損害，心理治療對于配合欠佳的急性期患者療效甚微，因此尋求新型治療方法成為精神分裂癥治療的攻關難點。

經顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)是基于電磁感應原理的一種聚焦的、非侵入式的物理治療技術，因其刺激脈沖的不同，臨床中一般分為四種刺激模式[1]：單脈沖經顱磁刺激(single-pulse Transcranial Magnetic Stimulation, sTMS)、成對脈沖經顱磁刺激(paired-pulse Transcranial Magnetic Stimulation, pTMS)、重復經顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)、爆發模式脈沖刺激(Theta Burst Stimulation, TBS)，近期還有研究采用四脈沖刺激(Quattro-Pulse Stimulation, QPS)[2]、成對關聯刺激(Paired Associative Stimulation, PAS)[3，4]等新型刺激模式。其中rTMS技術發展相對成熟且安全性好，已被越來越多地應用于精神分裂癥、抑郁癥等精神疾病的輔助治療中，并隨著功能磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI)、腦電圖(Electroencephalography, EEG)、正電子發射計算機斷層掃描(Positron Emission Computed Tomography, PET)等技術發展，其治療方案逐步完善，目前已能實現精準定位、可視化治療。但總體來說，既往關于rTMS治療精神分裂癥的各項研究仍處于探索階段，普遍存在刺激方案差異大、試驗結果不一致等問題，且其治療機制仍需進一步驗證。因此，本文全面檢索近5年來國內外相關文獻，就治療精神分裂癥的常用方案及其療效、安全性做一綜述，為臨床進一步應用提供更多的依據。

1 rTMS治療精神分裂癥的潛在機制

rTMS治療精神分裂癥的具體機制尚不完全明確，目前被廣泛認可的潛在機制為外部刺激調節大腦皮層興奮性，并產生持續的神經效應，從而改善精神分裂癥各癥狀群。研究表明，rTMS在神經遞質、電生理、大腦結構及腦網絡水平可對神經可塑性產生影響，從而實現局部與遠程效應[1]。近年來隨著神經成像技術的發展，人們對rTMS的神經生物學機制有了更加深入的認識。

1.1 神經遞質等基礎研究 rTMS可能通過調節多種神經遞質調節大腦皮層興奮性，從而改善精神分裂癥癥狀。近年來國內外研究均發現腦源性神經營養因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)可能是精神分裂癥發病及預后的重要影響因素，大多數證據認為精神分裂癥患者血清BDNF濃度減低，且和認知功能損害的嚴重程度有一定關聯性。部分研究發現，rTMS治療可以提高血清BDNF濃度，但目前尚未形成統一的結論[5，6]。前額葉皮質(Prefrontal Cortex，PFC) γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric Acid，GABA)和谷胱甘肽功能障礙被認為是精神分裂癥的潛在核心病理生理機制，其中N-乙酰天冬氨酸鹽(N-Acetyl Aspartate，NAA)濃度降低及谷氨酸能神經元受損與陰性癥狀有關，高頻rTMS可升高左側背外側前額葉皮質(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)谷氨酸濃度，從而改善陰性癥狀，但桎梏于樣本量與研究規模較小的問題，該研究未發現NAA、多巴胺存在同樣的改善[7]。

1.2 神經電生理研究 TMS與EEG結合(TMS-EEG)已成為一種強大的研究工具，可直接評估GABA介導的皮質抑制作用[8]，幫助闡述精神分裂癥病理生理及rTMS的治療機理。既往在首發及慢性精神分裂癥患者的研究中均發現了rTMS具有激活β/γ波段振幅及相位一致性的作用，與陰性癥狀、陽性癥狀改善程度有關[9]，高頻rTMS作用于左側DLPFC可呈現出左側PFC α頻段功率優勢，提高大腦偏側化程度，從而改善認知功能[10]；此外，精神分裂癥患者DLPFC代謝率與P300及N400波幅呈正相關[11]，該變化也被發現與認知功能有關。其次，有研究也發現rTMS刺激小腦可以降低左側額葉及顳葉靜息態γ頻段功率，且與陰性癥狀、抑郁癥狀改善程度有關[12]，這一發現提示了小腦作為新型刺激靶點在精神分裂癥治療中的意義。

1.3 腦影像研究 腦區損傷、腦網絡水平功能障礙是精神分裂癥潛在發病機制之一，其中陽性癥狀主要與顳頂葉皮層(Temporoparietal Cortex, TPC)缺陷有關，包括顳頂聯合區(Temporo-Parietal Junction, TPJ)和顳上回(Superior Temporal Gyrus, STG)，而陰性癥狀及認知功能受損與DLPFC功能低下有關。神經影像學研究發現，低頻rTMS改善聽覺語言幻覺(Auditory Verbal Hallucinations，AVHs)與聽覺語言處理過程中左側緣上回參與減少有關[13]。高頻rTMS可引起DLPFC與后扣帶皮層(Posterior Cingulate Cortex, PCC)功能連接減弱，左側PCC與內側PFC任務相關抑制減少[14]，提示rTMS可能激活PFC相關任務功能網絡。也有研究發現，小腦與右側PFC網絡連接減弱與陰性癥狀嚴重程度有關[15]，rTMS可改善這一缺陷，從而改善陰性癥狀。

2 rTMS治療精神分裂癥的常用方案

由于rTMS療效溫和，目前臨床多結合抗精神病藥物輔助治療精神分裂癥，對于難治性精神分裂癥(Treatment-Resistant Schizophrenia, TRS)，rTMS作為氯氮平、奧氮平等藥物的增效選擇也能取得較好的治療效果[16，17]。近期國內有一項納入200例精神分裂癥患者的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)研究中觀察到rTMS與家庭干預治療之間存在協同作用，可有效治療精神分裂癥陰性癥狀及認知功能[18]，提示rTMS結合心理治療的相關治療方案值得進一步研究。

2.1 刺激頻率

2.1.1 高頻刺激 高頻刺激為≥5 Hz刺激，多采用10 Hz或20 Hz，可提高大腦皮層功能興奮性，用于改善精神分裂癥陰性癥狀、認知功能及情感癥狀。也有研究表明，高頻rTMS或TBS也可能對大腦皮層產生抑制作用，從而快速、短暫地緩解陽性癥狀[17]。

2.1.2 低頻刺激 低頻刺激為<5 Hz刺激，可抑制大腦皮層功能興奮性，用于改善精神分裂癥陽性癥狀。

2.1.3 TBS 是一種以5 Hz(θ頻段)為基礎刺激頻率的新型混合的刺激模式，常用的TBS序列分為兩種：連續爆發模式脈沖刺激(continuous Theta Burst Stimulation，cTBS)，類似低頻rTMS，可以快速抑制大腦皮層興奮性；間斷爆發模式脈沖刺激(intermittent Theta Burst Stimulation，iTBS)則類似高頻rTMS，能誘導大腦皮層興奮性增加。TBS的優勢在于利用較低的刺激強度和更短的刺激時間，快速調節出大腦皮層一致、持久的興奮性改變，大大縮短刺激時間(20～190 s)，耐受性更好。

2.2 刺激部位

2.2.1 常見刺激部位 治療陽性癥狀常用的刺激部位為TPJ或TPC，陰性癥狀及認知功能多選擇DLPFC[19]。近年來有研究發現rTMS可以誘發局部和遠程腦區的調控效果，對健康人群的研究發現rTMS作用于左側顳葉可同時產生顳葉外，特別是額葉的遠程調節作用，共同參與注意力調控過程[20]，從而改善認知功能。

2.2.2 特殊刺激部位 有研究指出，高頻rTMS刺激小腦可用于治療精神分裂癥陰性癥狀、認知功能及情感癥狀[21，22]。cTBS刺激小腦可能改善陽性癥狀[22]。

2.2.3 刺激部位 選擇解剖學定位：解剖學定位多依據國際標準腦電電極10～20導聯系統，操作簡單，應用廣泛，定位準確性與操作者的解剖學基礎及經驗關系密切，但與此同時人腦結構存在細微的個體差異，僅依靠解剖學經驗定位可能導致臨床及科研中TMS的治療效果差異較大。

借助腦影像導航技術定位：導航經顱磁刺激(navigated Transcranial Magnetic Stimulation, nTMS)可以無創地對大腦皮層功能區域進行定位，已經越來越多地應用于精神疾病領域。目前應用最為廣泛的是無框架磁共振成像導航系統，也可以根據文獻或專用數據庫獲得平均神經成像數據或大腦模型，將靶點導入每個被試的腦結構像，并利用無框架立體定向光學跟蹤導航實時監控頭部及線圈位置，保證刺激靶點的精確性。

3 rTMS治療精神分裂癥的療效及安全性

3.1 療效

3.1.1 陰性癥狀 目前TMS輔助治療精神分裂癥的研究多聚焦于陰性癥狀，多項研究證實高頻rTMS刺激DLPFC可不同程度地改善陰性癥狀[23，24]，且具有一定的持續影響[25，26]。Aleman A等[27]對22項RCT研究進行Meta分析，發現刺激單側或雙側DLPFC對治療精神分裂癥的陰性癥狀有中等效果，這些既往研究成果均顯示rTMS可以作為陰性癥狀為主的精神分裂癥的輔助治療常用方法。近期一項納入100例精神分裂癥患者的RCT研究中使用20 Hz rTMS刺激左側DLPFC 4周后發現了陰性癥狀的顯著改善，且后續隨訪提示治療效果具有持續性[26]。在刺激小腦部位的研究中同樣發現了陰性癥狀的改善作用[15]，這部分研究通常采用相對較高的刺激參數[24]，提示可能是治療精神分裂癥陰性癥狀的有效方案。

3.1.2 陽性癥狀 目前大多數針對陽性癥狀的rTMS研究都傾向于采用低頻刺激。Meta分析表明，21項RCT研究中只有5項報告了rTMS對陽性癥狀有改善作用[28]，另一納入11項1 Hz rTMS研究的Meta分析雖然提示了中等治療效果，但由于其納入研究數量有限，結果需客觀解讀與應用[29]。總而言之，低頻rTMS作為改善陽性癥狀的輔助治療證據可能不足。Bais L等[13]對24例TRS患者的左側或雙側TPJ進行1 Hz rTMS治療，10 d后觀察到陽性癥狀的改善，但對于AVHs的獲益相對較弱，癥狀改善可能更多來自于安慰劑效應[30]。高頻rTMS的治療效果也存在爭議。既往有研究報告了高頻rTMS具有短暫的陽性癥狀改善效果[31]，Dollfus S等[32]進行了神經導航下20 Hz rTMS治療AVHs的探索性研究，由于樣本量小、刺激時間短等局限，并未發現持續的陽性癥狀改善作用[32～34]。這些研究從某些角度肯定了rTMS治療陽性癥狀的價值，但是需要更多的臨床試驗去驗證刺激模式并提高其療效。

3.1.3 認知功能 研究表明高頻rTMS作用于左側DLPFC可改善精神分裂癥認知功能，且療效具有持續性。Meta分析納入9項精神分裂癥認知損害的研究發現，高頻rTMS刺激左側DLPFC可有效提高工作記憶，后續隨訪也發現了其對工作記憶和語言功能的長期作用[35]。Francis MM等[36]對20例早期精神分裂癥患者進行雙側DLPFC刺激，發現簡易精神分裂癥認知量表(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS)評分明顯改善，包括符號編碼、語義流暢性等認知領域。近期一項納入120例慢性精神分裂癥患者的RCT研究使用神經導航rTMS刺激左側DLPFC，發現rTMS可能是慢性精神分裂癥患者認知障礙的有效治療方法，但其療效具有延遲效果[37]。越來越多的證據提示小腦對認知調控的作用，高頻刺激小腦在健康人群的研究中發現了不同程度的認知改善[38，39]，盡管相關研究仍較少，但有希望得到進一步復制和推廣。

3.1.4 情感癥狀 rTMS針對精神分裂癥情感癥狀的治療相關研究較少，傳統刺激部位TMS對情感癥狀的治療效果差異很大。Garg S等[21]對40例精神分裂癥患者應用深部高頻rTMS刺激小腦蚓部2周，發現了抑郁癥狀的改善；Tikka SK等[12]使用高頻rTMS刺激小腦中線，同樣顯示了精神分裂癥患者抑郁癥狀的顯著改善，并發現左側額葉及顳葉靜息態γ頻段功率減低可能是預測陰性癥狀及情感癥狀療效的生物標志物。但總體來說，上述結果受研究設計、樣本量較小的限制，且刺激方式尚未形成范式，僅提示了小腦作為精神分裂癥情感癥狀治療靶點的意義。

3.2 安全性 既往研究均證實了rTMS具有良好的安全性和耐受性，報道最多的不良反應為治療后頭痛不適，但大部分被試可耐受且自行緩解，且疼痛會隨治療進行逐漸減輕。在一項對健康受試者進行的rTMS干預中，20名被試都能很好地耐受刺激[40]。Tikka SK等[12]采用高頻rTMS刺激精神分裂癥患者小腦中線2周后發現，40例被試中有5例報告有暫時性頭痛反應，1例報告治療后睡眠增加。另一項納入120例精神分裂癥患者的研究中，僅5例在第一次治療期間出現輕度頭暈，4例在起初幾次治療中訴頭皮疼痛，1例在3次治療之后出現失眠[37]，以上不良反應均癥狀較輕，無需臨床治療。盡管有1例誘發部分癲癇發作的病例報告[23]，但目前沒有證據表明rTMS可能造成慢性癲癇發作。

4 rTMS治療精神分裂癥的臨床應用指南

2019年底，歐洲專家組根據2014～2018年的數據更新了rTMS應用指南[19]，對精神分裂癥的治療列為C級證據(療效可能)，分別建議改善幻聽及陰性癥狀的治療方案為低頻(<5 Hz)刺激左側TPC及高頻(10 Hz或20 Hz)刺激左側PLPFC，刺激強度選擇80%～110%，治療周期通常不小于3周。該指南為臨床醫生選擇治療方案提供了非常有幫助的參考，但也具有一定的局限性，其納入的RCT研究樣本量普遍較小，且未考慮治療的遠期持續作用，今后仍需要進行更多大型、多中心的RCT研究，以增強其循證依據。

5 小結及建議

本文綜述了近年來rTMS治療精神分裂癥的相關文獻，證實rTMS具有良好的安全性及耐受性，在療效方面，盡管大部分研究治療效果比較溫和，且隨訪時間短，無法評估其遠期療效，但rTMS具有安全性高、耐受性好、操作方便等優勢，已決定了其作為輔助治療具有良好的發展前景。因此，未來的研究可聚焦于進一步優化治療模式、規范治療周期，為精神分裂癥的臨床診療提供更為精準、安全、有效的治療手段。