腸道菌群和NLRP3炎癥小體參與抑郁癥發病機制研究進展*

程宇鵬 姚 寧 劉 霞 鄭 曼 郁 昊

抑郁癥(Depression)是一種嚴重的精神障礙，會帶來沉重的經濟負擔，且致殘率高[1]。但該病的發病機制至今仍然難以明確。雖然目前的治療方法顯著有效，但是仍然有大約三分之一的抑郁癥患者的抗抑郁藥物治療無效，進一步加重抑郁癥的全球負擔。因此，迫切需要新的概念框架來理解抑郁癥的發展，以開發更好的治療方法。

越來越多的證據支持微生物-腸-腦軸參與大腦功能和神經及精神疾病的發病機制，包括帕金森病、阿爾茨海默病、抑郁癥等[2]。值得注意的是，腸道微生物群的變化可以促進腸道和外周神經的炎癥反應，進而導致中樞神經系統的神經炎癥或者神經退行性變。NLRP3炎癥小體在協調宿主生理和形成中樞及外周免疫反應中起著關鍵作用。基于最近的研究結果和證據，有人提出“微生物群-腸-炎癥小體-腦”軸的概念[3]。該假說認為，腸道菌群可以通過NLRP3信號調節免疫反應影響大腦功能，參與神經和精神疾病的發生發展[3]。本文將對腸道菌群、NLRP3炎癥小體及兩者交互作用參與抑郁癥發病機制展開綜述，為將來開展相關研究提供科學依據。

1 腸道菌群與抑郁癥

微生物-腸-腦軸已被證明是腸道和大腦之間信號傳遞的重要途徑，與自主神經系統、腸神經系統、神經內分泌系統和免疫系統等形成復雜網絡。腸道和大腦之間信號傳遞是雙向的，大腦可以影響胃腸道的運動、感覺和分泌，同時腸道也影響大腦功能，尤其是大腦中參與應激反應的區域。研究表明，出生時腸道微生物群缺乏的無菌小鼠，其杏仁核和海馬體的不同部分存在形態學損傷，說明腦區功能與腸道微生物群多樣性密切相關[4]。

最近多項證據表明腸道菌群與抑郁癥密切相關[5，6]。異常的微生物群和腸道菌群可能會導致精神障礙的發生發展，保持或者恢復正常的腸道菌群狀況可以有助于預防或者治療抑郁癥。Sanada K等[5]收集近年來抑郁癥相關的腸道菌群研究，開展系統綜述和Meta分析，共納入16項研究，包括10項觀察性研究(701名受試者)以及6項干預性試驗(302名受試者)，觀察性研究主要比較抑郁癥患者與健康對照人群的微生物群分布差異。Meta分析結果發現，與對照組相比，抑郁癥患者人體腸道微生物在門(Phylum)分類水平上的發現較不一致；在科(Family)分類水平上，抑郁癥患者中的絨毛藻科、韋榮球菌科(Veillonellaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)及梭菌科(Sutterellaceae)的含量要比對照組低，而抑郁癥患者的放線菌科比對照組高；在屬(Genus)分類水平上，與對照組相比，抑郁癥患者的糞球菌屬(Coprococcus)、多種糞桿菌屬(Faecalibacterium)、瘤胃球菌屬(Ruminococcus)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)和埃希菌屬(Escherichia)減少，而帕拉普氏菌屬(Paraprevotella)增加。但是，Meta分析結果顯示抑郁癥患者腸道菌群多樣性評估的結果不一致。干預性試驗對益生菌干預前后抑郁癥狀的變化進行研究，結果發現與對照組相比，益生菌組及抗抑郁藥聯合治療組的抑郁癥狀得到顯著改善。既往研究雖然發現抑郁癥患者腸道菌群差異的重要線索，但是目前研究數量有限，需要進一步探索人體腸道菌群與抑郁癥之間的關系。

綜上所述，腸道微生物群的改變與抑郁癥顯著相關，為抑郁癥的病理機制提供了有價值的重要線索，并為完善抑郁癥的治療提供了潛在機會。然而，需要特別注意的是，目前研究尚存在結果的不一致性。因此，今后需要進行更大規模的腸道微生物群的相關研究，考慮飲食和藥物治療等多種因素的影響，從而證實早期研究的可靠性，更加明確界定抑郁癥相關的腸道微生物群特征。

2 NLRP3炎癥小體與抑郁癥

臨床試驗及動物實驗均表明心理社會應激會激活免疫反應[7，8]，應激反應與抑郁癥的發生發展存在密切關系。因此，免疫反應參與抑郁癥的發病機制受到關注。抑郁癥患者急性期蛋白、趨化因子和炎性細胞因子水平異常，與抑郁發作、病程長短或癥狀嚴重程度有關；此外，抑郁癥患者臨床癥狀緩解伴隨著炎癥因子水平的正常化，而治療反應欠佳則與炎癥因子水平高有關[9]。因此，研究者提出免疫系統的激活在抑郁癥的發病機制中起著至關重要的作用[9]。

炎癥小體可能在心理社會應激所引發的免疫反應中扮演著重要角色，是應激所致神經炎癥反應中的關鍵介質，調節功能失調可能與抑郁癥的病理機制有關[10]。炎癥小體是由核苷酸劑結合寡聚化結構域樣受體(Nucleotide-binding oligomerization domain-Like Receptors, NLRs)家族組成的一種多蛋白水解復合物。NLRP3是最常見的炎癥小體，由NLRP3受體、凋亡相關微粒蛋白(Apoptosis-associated Speck-like protein containing a Caspase-recruitment domain，ASC)及半胱氨酸天門冬氨酸酶-1(caspase-1)前體組成[11]。NLRP3炎癥小體是一種細胞內免疫傳感器，存在于許多免疫細胞類型(包括小膠質細胞、單核細胞、粒細胞、上皮細胞、T和B細胞等)，其被激活后，可以觸發細胞內級聯反應，使系統恢復穩態[12]。既往研究支持NLRP3炎癥小體在抑郁癥發生發展中起到重要作用。動物實驗發現，抑郁癥小鼠模型的海馬區域NLRP3炎癥小體被顯著激活。臨床試驗發現，與健康對照相比，抑郁癥患者單核細胞中NLRP3炎癥小體mRNA水平顯著升高，胱天蛋白酶1(Caspase 1，CASP1)和白介素1Β(Interleukin 1 Beta，IL-1B)的水平也伴隨升高，而抗抑郁藥治療可以有效控制以上炎癥反應[13]。Taene A等[14]收集20例首發未用藥抑郁癥患者，20例接受藥物治療的抑郁癥患者以及20名健康對照，采集受試者外周血并檢測炎癥小體表達水平，同樣發現抑郁癥患者NLRP3炎癥小體mRNA水平升高。此外，Alcocer-Gómez E等[15]的研究結果表明，抗抑郁藥可以顯著降低動物和人類的NLRP3炎癥小體和免疫因子的表達水平。

由上可見，NLRP3炎癥小體的異常表達參與抑郁癥的發病機制，可能在抑郁癥的治療中起到重要作用，為抑郁癥的治療提供潛在的有價值的藥物靶點。未來應對NLRP3炎癥小體通路的機制進行深入研究，為探索NLRP3炎癥小體參與抑郁癥的發病機制提供重要線索。

3 腸道菌群和NLRP3炎癥小體交互作用與抑郁癥

雖然腸道菌群、NLRP3炎癥小體各自與抑郁癥之間關系的報道逐漸增多，但兩者相互作用如何參與抑郁癥的發病機制的綜述較少。腸道菌群是維持大腦內環境穩定的關鍵因素。事實上，腸道細菌的改變不僅可以損害腸道微環境的完整性，而且可以改變大腦正常的生理功能。微生物-腸-腦軸主要依賴于腸道菌群與免疫系統和神經通路的相互作用[16]。特別需要指出的是，腸道菌群和免疫系統的相互作用是腸-腦軸溝通的主要途徑。一些腸道菌群的代謝產物(如短鏈脂肪酸、維生素或神經遞質等)，可以通過血液擴散到大腦，調節中樞神經系統的免疫反應或者炎癥細胞的活動，從而影響中樞神經回路。此外，腸道菌群代謝產物可以直接激活循環系統中的免疫細胞，進而遷移至中樞神經系統并調節大腦的生理功能[3]。以上證據表明，腸道菌群與免疫系統的相互作用有助于腸-腦軸之間的信息傳遞。因此，NLRP3炎癥小體被認為在調節腸道菌群和免疫系統中扮演著重要角色。近年來，研究者曾提出微生物-腸-炎癥小體-腦軸的概念，提出腸道菌群和NLRP3炎癥小體交互作用參與抑郁癥發病機制的研究假說[10]。目前，腸道菌群和炎癥小體之間的相互作用參與大腦功能的證據主要來自于動物實驗。Zhang Y等[17]發現小鼠NLRP3基因缺失可以改變腸道菌群組成，并影響情緒相關行為，表明腸道菌群可以通過調節NLRP3炎癥小體途徑參與大腦功能的調節。微生物-腸-炎癥小體-腦軸的研究假說認為，心理應激可以導致腸道菌群的變化，進而影響NLRP3炎癥小體及相關免疫因子的活性，從而調節大腦功能，以上過程導致抑郁樣的行為，增加抑郁癥和相關疾病的共病風險[10]。將來仍需進一步對腸道菌群、炎癥小體和抑郁癥三者之間的關系進行研究。

4 小結與展望

目前，腸道微生物群如何參與抑郁癥的發生發展尚不清楚，可能與免疫、微生物、代謝、神經等相互作用有關。基于目前的研究結果，可以看出腸道微生物群的變化會導致NLRP3炎癥小體通路的激活，進而觸發中樞神經系統的炎癥反應，可能參與抑郁癥的發生發展。然而，要明確微生物-腸-炎癥小體-腦軸在抑郁癥發病機制中的作用，必須更加充分地了解腸道微生物在功能和組成方面的變化程度，以及腸道微生物與抑郁癥之間的因果關系。