超聲聚焦技術抗抑郁作用研究進展

劉 健 李然立 陳新穎 田紅軍 劉志東 禚傳君

抑郁癥是一種常見的、反復發作的慢性心理健康障礙，目前已經成為全球疾病負擔最重的精神疾病之一[1]。截至目前，全球有超過2.64億人罹患抑郁癥。抑郁癥不同于日常生活中常見的情緒波動和對挑戰的短暫情緒反應，特別是當抑郁狀態持續時間長，強度達到中等或嚴重時，其可能成為一種嚴重的健康狀況。它會使患者遭受很大痛苦，在工作、學校和家庭功能中表現均較差。最糟糕的情況是，抑郁癥會導致自殺。我國每年有近80萬人死于自殺，自殺已成為15～29歲青少年的第二大死因[2]。臨床治療中有7大類近40種抗抑郁藥物，雖然大多數抑郁癥患者對藥物有效,但仍有20%～30%的患者對各種治療無反應或收效甚微；即使在藥物治療有效的抑郁癥患者中，抑郁癥首次發作后1年內的復發率也高達32.6%[3]。總體看來，抗抑郁藥物對于抑郁癥治療的總體效果并不理想。除了藥物治療之外，學者們在過去幾十年中開發了多種非藥物治療方法，例如電休克治療、外科手術(射頻或激光消融、腦深部刺激)或立體定向放射外科手術(伽瑪刀、直線加速器)，然而，以上這些治療方法都有其局限性和不良反應，即便是目前公認的最有效的電休克治療，也僅僅對53%的抑郁癥患者治療有效[4]。因此，如何提高抑郁癥的療效，已經成為國際熱點和難點問題，改善抑郁癥療效不佳的困境是未來幾年亟需解決的臨床熱點問題。

1 抑郁癥治療與超聲聚焦技術的發展

目前隨著新技術的發展，有學者在逐步嘗試開發新的治療方式，輔助抑郁癥的治療，以提高其療效，降低藥物不良反應。其中，超聲聚焦(Focused Ultrasound, FUS)技術是近幾年來開發的較好的治療抑郁癥的技術之一。超聲聚焦是一種無創的治療技術，能改善抑郁癥患者的生活質量，降低護理費用[5]。這項新技術將超聲能量束精確地聚焦在大腦深處的目標上，而不會損傷周圍的正常組織[6～9]，對部分神經精神系統疾病治療能夠起到輔助作用，并且可以輔助增加血腦屏障通透性的能力，增強藥物進入大腦的能力，有效提高藥物治療效果。

2 超聲聚焦技術的作用機制及特點

超聲聚焦技術原理為利用超聲主機產生高頻電信號，通過換能器轉換成超聲聚焦波，利用循環水系統、透聲膜和接觸耦合劑，將超聲波作為能源，將多束超聲波從體外發射到體內，在發射透射過程中發生聚焦，聚焦在一個點即靶區域，通過聲波和熱能轉化，在0.5～1 s內形成70～100 ℃熱效應，并且也會在生物組織內產生機械效應、空化效應及由此引發的生化效應，利用這些特性作用可以促進身體組織重建和微循環改善，從而達到治療相關疾病的目的。超聲聚焦技術突破了傳統的“由外向里”的治療方式，是一種“由里向外”的全新治療模式。其定位準確，治療劑量易于控制，安全性高，表層組織治療后保持完整，僅有一過性充血水腫，術后恢復快，并且具有良好的環保性能，不會危及操作者；操作簡便易行，能夠快速完成治療，患者接受度高，對治療的依從性好。另外，超聲聚焦是無創的，有效避免了電休克治療、外科手術或立體定向放射外科手術所引起的感染和凝血的風險。此外，超聲聚焦技術還可以實現精確的目標定位，并將對非目標健康大腦的損害降至最低[10～15]。

3 磁共振導航超聲聚焦技術的發展與特點

在超聲聚焦技術日益完善的基礎上，學者們融合超聲技術和磁共振技術(Magnetic Resonance Imaging, MRI),開發出了磁共振導航超聲聚焦技術(Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound, MRgFUS)。目前，主流的MRgFUS裝置多數采用在MRI T2加權快速自旋回波上錨定圖像(重復時間：4 000 ms；回波時間：102 ms；翻轉角度90°；帶寬31 kHz；視野20×20 cm2和皮層分層厚度4～5 mm，層間隔1～2 mm)[16]。在此基礎上，每次超聲聚焦發射前，預期超聲波路徑疊加在T2加權快速自旋回波圖像上，提高路徑的有序性，并可以旋轉或平移治療探頭直到合適的光束找到更為精準的路徑。然后經超聲聚焦參數設置為頻率0.5～1.5 mHz，單個超聲波持續時間(單次)1～20 s，聲能300～1 500 J，進行輔助治療，在縮短整體治療時間的同時，提高治療精準度和療效，減少不良反應。在MRgFUS技術相對成熟并應用于臨床之后，科學家們根據臨床病情需要，融合其他影像技術，不斷對其進行更新，提高治愈率，降低不良反應，開拓治療適應證，尤其是在神經精神領域的適應證。考慮到MRI能有效測量超聲聚焦治療時引發的溫度上升，科學家們克服了在三維體積成像下的MRI測溫技術瓶頸[17,18]。Khokhlova VA等[19]已經開發出了具有沸騰空化活性的體外MR檢測。這就將MR測溫與發射幾微秒的超聲聚焦通過聲輻射力引起組織微位移，開發出了在不進行體外加熱的情況下揭示出治療靶點焦點位置的技術[20]。目前為止,MRgFUS已經成功應用于多種疾病的治療，尤其是腦部神經的治療。并且MR引導的自適應聚焦程序可以根據各種臨床適應證的設置對設計有效的治療優化參數，做到精準治療[20～22]。MR能夠監測超聲聚焦技術在治療靶點引起的溫度變化，以更好地控制超聲聚焦技術的精準參數，同時改善軟組織對比度，提高療效。2019年，此技術在臨床試驗中大大提高了神經性疼痛治愈率[23,24]。雖然MRgFUS顯著提高了治療優勢，但是也存在一定的缺陷。例如，在基于MR的校準中，用于考察虛擬MRI空間和實際物理空間中的基準定位誤差(FLE)可能會影響校準精度[25]。

4 磁共振導航超聲聚焦技術的分類及各自特點

目前國際上最常用的MRgFUS技術主要分為高強度超聲聚焦技術(High-Intensity Focused Ultrasound Ablation, HIFU)、低強度超聲聚焦技術(Low-Intensity Focused Ultrasound Ablation, LIFU)和脈沖式高強度超聲聚焦技術(pulse High-Intensity Focused Ultrasound Ablation,pHIFU)。HIFU是一種創新技術，其使用的超聲換能器，與用于診斷成像的換能器類似，但能量要高得多，換能器聚焦聲波，在體內的一個點產生熱量，并破壞目標組織(這種組織可以在20 s內達到150 ℉)。這一過程反復多次，直到目標組織被破壞,MRI圖像用于計劃治療和實時監測發熱程度。HIFU主要用于非侵入性地治療多種腫瘤和疾病。pHIFU的優勢在于能夠在治療部位集中大量能量而不影響治療效果。與傳統的燒蝕式HIFU治療腫瘤相比，pHIFU產生非連續的能量沉積，將超聲傳遞到靶區組織時減少受刺激組織的強度，從而避免過多的熱量積累。盡管組織對pHIFU暴露的詳細反應仍不清楚，但初步證據已經證明pHIFU可增強局部藥物和納米顆粒在暴露組織中的傳遞。更多的研究表明，pHIFU已顯示出良好的應用前景，作為一種非破壞性增強局部藥物吸收的方法，無論是從血管系統還是進入組織，都能提高藥物在體內的滲透性，進入組織的同時減少清除，從而增加停留時間和對附近細胞的影響[26]。

近年來，磁共振導航的低強度超聲聚焦技術(MRgLIFU)由于其雙峰(即激發和抑制)能力，具有高度的空間特異性和深度穿透性，已成為一種替代性的神經調節方式。在過去的幾十年里，人們發現了許多MRgLIFU介導的神經調節效應的有力證據，包括行為反應、電生理記錄和功能成像數據。“低強度”被認為是超聲強度類似或低于通常使用的強度,許多體內研究已經證明MRgLIFU可以用于增強或抑制神經元活動而不會引起大腦組織的功能性損傷[27～29]。因此，MRgLIFU在改善臨床療效以及取代現有的腦深部刺激、經顱磁刺激和經顱電流刺激等神經調節技術方面具有巨大的潛力[30]。很多研究證實，LIFU與實時功能磁共振成像相結合的實時狀態下磁共振導航的低強度超聲聚焦技術(Real Time MRgLIFU)能夠治療強迫癥(OCD)、抑郁癥(Depression)、創傷后應激障礙(PTSD)、腦卒中、阿爾茨海默病等精神疾病[30～34]，尤其是在治療抑郁癥中的獲益最好。

5 磁共振導航下脈沖式低強度超聲聚焦技術 (Magnetic Resonance-guided Pulsed Low Intensity Focused Ultrasound Ablation, MRgLIPUS)治療抑郁癥的機理

最近的一項研究顯示MRgLIPUS通過上調海馬腦源性神經營養因子(BDNF)的表達，緩解了應激大鼠的抑郁樣行為。另有研究顯示，采用MRgLIPUS技術，刺激腹側前額葉腦區(ventromedial Prefrontal Cortex, vmPFC)，具有顯著的抗抑郁作用，尤其是能夠快速改善抑郁癥大鼠的快感缺失和行為遲鈍癥狀[35,36]。上述抗抑郁作用的機制被認為是MRgLIPUS能夠部分逆轉慢性不可預見性應激(Chronic Unpredictable Stress， CUS)誘導的模型動物前額葉中的BDNF-細胞外信號調節激酶(Extracellular Signal-Regulated Kinase, ERK)-雷帕霉素復合物1(Mammalian Target of Rapamycin Complex 1, mTORC1)的哺乳動物靶點信號通路的下調而起到抗抑郁的作用，這條信號通路也簡稱為BDNF/ERK/mTORC1信號通路，既往研究顯示，諸多抗抑郁藥物也是通過作用于BDNF/ERK/mTORC1信號通路起到抗抑郁作用[36]。另有一項北美實驗機構的研究數據顯示，MRgLIPUS可以作用于大腦內囊前肢區域，而內囊前肢腦區是連接部分額葉和大腦情感中心(包括杏仁核和海馬)的“高速公路”，MRgLIPUS技術通過改善內囊前肢-杏仁核-海馬這條情感“高速公路”的異常活動，起到抗抑郁的效應[37]。另外，有研究在動物實驗中發現，MRgLIPUS能夠誘發CUS抑郁模型鼠的血腦屏障對膠質細胞源性神經營養因子(Glial Cell Line-Derived Neurotropic Factor, GDNF)透過血腦屏障的能力，GDNF進入血腦屏障增加，進而增加5-羥色胺1B受體以及其他5-羥色胺受體的表達，達到增強抗抑郁效果的作用[38]。除具有抑郁癥治療效果外，Davidson B等[39]的數據顯示，MRgLIPUS能夠改善難治性抑郁癥的癥狀，且較少引發明顯的不良反應。Davidson B等[39]的數據還顯示，在難治性抑郁癥患者中，MRgLIPUS能夠通過改善患者的腦功能連接而起到抗抑郁的效果。同時，其采用正電子發射斷層掃描技術(Positron Emission Tomography,PET)發現，MRgFUS技術能夠改善雙側大腦半球、右側丘腦、海馬、尾狀核的代謝，持續時間可達6個月之久，這項研究數據提示，MRgFUS技術在治療難治性抑郁癥患者中具有較為長期的療效[40]。

6 超聲聚焦技術治療的不良反應

在治療不良反應方面，有研究顯示MRgFUS在治療難治性抑郁癥時，沒有發現患者的認知功能受損。此外，罕有文獻報告超聲聚焦技術治療抑郁癥的不良反應。這可能與目前的研究文獻較少有關。從超聲聚焦技術治療其他疾病，尤其是婦科疾病(例如子宮肌瘤、乳腺疾病、卵巢腫瘤、宮頸癌、外陰癌、子宮內膜癌等)的效果與不良反應來看，療效明顯好于其他技術，也未見需要臨床干預的不良反應出現。這些證據從側面證明了超聲聚焦技術的不良反應較少[39]。

7 小結與展望

目前，英國、加拿大以及韓國等國家開展了多項采用超聲聚焦技術治療精神疾病(尤其是抑郁癥)的研究，并且已經有多個研究機構注冊了超聲聚焦技術治療抑郁癥的研究，如韓國注冊的低密度超聲聚焦技術治療抑郁癥人體試驗，加拿大的研究機構注冊了超聲聚焦技術治療難治性抑郁癥的人體研究，英國的研究機構則提出了在新的世紀，新的物理替代療法是提高抑郁癥治療效果、改善抑郁癥患者長期預后的主要研究熱點，呼吁全球多個機構進行此類研究。

MRgLIPUS通過上調海馬BDNF的表達，快速改善抑郁癥大鼠的抑郁癥狀,并且能夠逆轉CUS誘導的模型動物前額葉中的BDNF/ERK/mTORC1信號通路起到抗抑郁作用。此外，MRgLIPUS還通過改善內囊前肢-杏仁核-海馬這條情感“高速公路”的異常活動，起到抗抑郁的效應。更為重要的是MRgLIPUS能夠誘發抑郁模型鼠的血腦屏障對GDNF透過血腦屏障的能力，增加5-羥色胺1B受體以及其他5-羥色胺受體的表達，達到增加抗抑郁效力的作用。MRgLIPUS能夠改善難治性抑郁癥的癥狀，且較少誘發明顯的不良反應。因此，在未來幾年，在上述研究提供的良好基礎之上，持續優化MRgLIPUS治療不同類型抑郁癥狀的精準參數，做到早期個體化精準治療，提高療效，減輕抑郁癥患者痛苦，是研究者需要突破的方向。