急性白血病患兒血流感染預測模型的構建與驗證

文 萍，雷小琴，胡亞莉，趙南霜，周鳳蕾，李玉婷，白永旗

西南醫科大學附屬醫院，四川 646000

近年來，受遺傳因素及環境因素影響，惡性腫瘤發病率逐年升高，且年輕化趨勢愈來愈明顯。急性白血病(acute leukemia，AL)是兒童常見惡性腫瘤，尤其是急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)，年 發 病 率 為3/10 萬～5/10 萬[1]。已 有 研 究 顯示，15 歲以下癌癥患兒中約25%為ALL[2]。AL 患兒由于骨髓異常增生，免疫抵抗功能低下，加之化療階段多種細胞毒性藥物的聯合使用，進一步加劇了對患兒免疫功能的損傷，隨著近年來廣譜抗生素濫用，導致院內感染發生率居高不下，AL 患兒住院治療期間感染并發癥發生率較高，也是導致治療失敗及治療相關死亡的常見原因[3]。因此對AL 患兒發生血流感染危險因素進行探討，在早期采取相應干預措施，對防止感染發生有重要意義。影響AL 患兒發生血流感染的危險因素較多，通過單個方法干預效果有限，本研究通過構建AL 患兒血流感染預測模型，并進一步對其進行信度及效度驗證，旨在為今后AL 患兒血流感染的防治提供指導性建議。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016 年3 月—2020 年3 月于我院就診的AL 患兒作為研究對象。納入標準：①符合中華醫學會急性兒童白血病相關診療標準[4?5]；②首次診斷ALL 或急性非淋巴細胞白血病（acute non?lymphocytic leukemia，ANLL）；③年齡4～12 歲；④接受化療。排除標準：①合并其他類型血液系統腫瘤；②合并其他嚴重慢性疾病；③患兒或家屬配合度不佳。共納入250 例患兒，從中隨機選取80%的患兒作為訓練集，剩余20%作為驗證集進行外部驗證，并與患兒家屬簽署知情同意書。

1.2 醫院感染診斷標準 參照衛生部2001 年頒布的《醫院感染診斷標準(試行)》[6]確定醫院感染診斷標準如下：①入院治療前無明顯潛伏期感染，入院后48 h 內體溫>38 ℃或<36 ℃，可伴有寒戰；②心率>90/min；③呼吸頻率>20/min；④存在遷徙性病灶（化膿球菌）；⑤行血液或經外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC）導管尖端培養發現病原微生物（排除標本污染）。觀察時間為入院治療期間。

6）機遇因素。近年來，甘肅省積極推進中醫藥產業轉型升級。甘肅省食藥監局起草制定了《甘肅省中藥配方顆粒質量管理暫行規定》，引導企業做好中藥配方顆粒研發生產準備工作。甘肅省工信委研究制定《甘肅當歸全產業鏈實施方案》，“岷縣當歸”獲得中國馳名商標。與此同時，甘肅省中醫藥服務貿易邁出堅實步伐，在“一帶一路”沿線8國建立岐黃中醫學院，在 5 國成立岐黃中醫中心，推動多批甘肅中醫藥產業注冊認證與出口。2017 年 7 月，經國務院同意，原國家衛計委、原發改委、原中醫藥管理局聯合批復，甘肅省正式成為國家中醫藥產業發展綜合試驗區，為甘肅省破解瓶頸、推動中醫藥產業發展帶來了難得的機遇。

1.3 調查內容 ①一般資料：包括年齡、性別、體質指數（BMI）等。②臨床資料：包括住院天數、白血病類型、住院季節、化療周期、化療階段（分為誘導緩解、鞏固治療和難治復發）、PICC 置管天數及既往90 d 內廣譜抗菌藥用藥史。③血液免疫指標：包括白細胞（WBC）、血小板（PLT）、中性粒細胞（N）、血紅蛋白（Hb）、清蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、白細胞介素?6(IL?6)和腫瘤壞死因子?α(TNF?α)。

2.2 白血病患兒發生血流感染的影響因素 將表1中有統計學意義的指標[住院天數（賦實測值）、化療周期（賦實測值）、化療階段（鞏固治療=0，難治復發=1，誘導緩解=2）、N（賦實測值）、ALB、IL?6（賦實測值）和TNF?α（賦實測值）]作為自變量，將白血病患兒血流感染發生情況作為因變量進行Logistic 回歸分析，結果顯示：化療階段是白血病患兒發生血流感染的影響因素（P=0.042），其中，相較于鞏固治療階段，誘導緩解階段（OR=54.650，P=0.012）是導致血流感染發生的危險因素；此外，化療周期（OR=1.456，P=0.010）、N（OR=0.018，P=0.021）、ALB（OR=0.787，P=0.015）、IL?6（OR=1.132，P=0.001）和TNF?α（OR=1.032，P=0.039）也是白血病患兒發生血流感染的影響因素，見表2。

杜朗的徒弟陳洋接替了他在羅恬身邊的位置——不光是要替代杜朗在富人圈子里表演魔術，還要替代杜朗做羅恬的情人。

2.1 患兒血流感染發生情況及分組 住院期間，作為訓練集的200 例患兒中有38 例患兒發生血流感染，感染發生率為19.00%，根據感染情況將患兒分為感染組（38 例）和非感染組（162 例），兩組患兒年齡、性別、BMI、白血病類型、住院季節、PICC 置管天數及既往90 d 內廣譜抗菌藥用藥史、WBC、PLT、Hb、GLB 情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組患兒住院天數、化療周期、化療階段、N、ALB、IL?6、TNF?α 情況比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2 結果

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0 軟件進行數據處理，定量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；定性資料以頻數、百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic 回歸分析患兒發生血流感染的影響因素；使用R（x64 for Windows，3.6.1）軟件根據模型及病人數據建立發生血流感染的列線圖預測模型，應用一致性指數（C?index）評估模型預測性能，并進行Bootstrap 外部驗證，繪制校正曲線，并通過內部驗證該模型的信度及效度。以P<0.05 為差異有統計學意義。

表1 兩組患兒一般資料、臨床資料及血液免疫指標比較

（續表）

引入拉格朗日乘子，得到Γ=I（Y，Xu）-λ（uTu-1）/2，兩邊對u做偏導，即可轉為對互信息矩陣的本征值和本征向量的求解問題，根據本征值的降序排列，可得到對應的本征向量集合，此即為因子的各個主成分轉換向量。

表2 白血病患兒發生血流感染的多因素Logistic 回歸分析

2.3 血流感染預測模型的構建與驗證 根據多因素Logistic 回歸分析結果，應用訓練集患兒數據建立血流感染的列線圖預測模型，列線圖模型預測發生血流感染 的C?index 為0.923[95%CI（0.902，0.956）]，區 分 度良好，見圖1。經Bootstrap 自抽樣方法對驗證集進行外部驗證，校正曲線顯示列線圖模型預測可能性絕對誤差為0.015，一致性良好，見圖2。

圖1 影響血流感染發生的各影響因素列線圖

圖2 血流感染發生的矯正曲線

3 討論

在本研究中，AL 患兒血流感染發生率為19.00%，說明目前血流感染防控效果不理想。對患兒一般資料、臨床資料及血液免疫指標進行分析發現：住院天數、化療周期與患兒血流感染發生有關。原因可能為：病房人員流動性大，環境空間相對密閉，病原微生物相對集中[10]，是院內感染高發地，特別是血液腫瘤科病房白血病患兒免疫力相對低下，且病房無法保證患兒相對隔離的醫治環境[11]，伴隨著白血病患兒化療周期及住院時間延長，其感染風險增加。化療階段中誘導緩解階段往往需要給予高強度化療，從而干擾白血病細胞浸潤，將加重患兒骨髓抑制[12]，進一步降低患兒免疫力；同時，誘導緩解治療期間需行PICC、骨髓穿刺、腰椎穿刺等有創操作[13]，也會進一步增加血流感染發生風險。因此，建議加強對醫護人員的感染控制培訓，提高醫護人員對感染的防控意識，對于住院時間較長、化療周期較長、處于誘導緩解階段的白血病患兒，應更加嚴格地做好病房消毒隔離，對病房探視人數、時間進行嚴格控制，醫療條件允許時推薦患兒入住層流病房；同時，醫護人員在進行有創操作時要嚴格執行無菌技術操作規程，并注意后期導管護理問題；在抗生素應用方面，醫師應注意進行預防性抗感染治療。

1.4 血液免疫指標檢測方法 ①血液常規檢測：化療開始前，抽取患兒5 mL 靜脈血置于3.2%檸檬酸抗凝管，使用邁瑞BC?500 全血細胞分析儀檢測WBC、PLT、N 和Hb。②血生化檢測：化療開始前，抽取患兒5 mL 靜脈血置于3.2%檸檬酸抗凝管，以3 000 r/min離心，取上層清液保存于?80 ℃醫用冰箱，使用邁瑞BS?280 全自動生化分析儀檢測ALB 和GLB，并使用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）方法檢測IL?6 和TNF?α，所用試劑均購自上海哈靈生物科技有限公司。

近年來，由于廣譜抗生素不規范使用，使院內多重耐藥性感染發生率逐年升高，對于院內病人預后造成不良影響。AL 患兒在院治療主要包括誘導、鞏固、臨時維護、延遲強化和維持5 個階段[7]，其治療周期較長，且由于患兒年齡較小、體質虛弱以及骨髓抑制等，成為院內感染發生的高危人群[8]。目前對于AL 治療的方案得以不斷改進，患兒存活率有所提高，預后有所改善，但治療期間因血流感染所致的化療失敗甚至死亡仍是臨床治療中亟待解決的問題[9]。因此，對AL 患兒發生血流感染的影響因素進行探討，早期采取干預措施，對減少AL 患兒治療期間并發癥相關死亡率，提高其生存質量有重要意義。

Banerjee 等[14]研究發現，AL 患兒在高強度化療期間預防性使用左氧氟沙星可顯著降低菌血癥發生率。本研究對患兒血液免疫指標分析發現，N、ALB 下降以及IL?6、TNF?α 增加與血流感染發生相關，原因可能為：白血病患兒往往需使用多種細胞毒性藥物進行聯合化療，可能導致患兒N 減少和缺乏，N 作為機體防治感染的重要防線，具有吞噬免疫、趨化殺菌的功效[15]，其含量下降將極大增加患兒感染風險。Van Winkle等[16]研究發現，N 缺乏時間多于7 d 為白血病病人發生血流感染的獨立危險因素。建議對處于高強度化療期間的N 缺乏患兒應進行周密、細致的護理，可使用重組人粒細胞集落刺激因子等短效升白制劑提高患兒免疫力。血清ALB 水平可反映病人營養狀態以及免疫功能，與機體抵抗力有重要關系，白血病患兒若由于機體消耗過高造成ALB 水平下降，將導致其抵抗外界細菌的能力進一步下降[17]。IL?6 和TNF?α 作為機體重要的炎癥細胞因子，可在感染早期增加機體抗菌能力及免疫功能，抵抗外界細菌侵襲[18]，早期對其水平進行監測可反映炎癥嚴重程度。因此，為AL 患兒補充優質蛋白并早期監測其炎癥因子水平，對于血流感染防治具有重要意義。

本研究應用R 軟件，根據多因素Logistic 回歸分析結果，利用白血病患兒發生血流感染的數據建立血流感染列線圖預測模型，列線圖模型結果顯示：伴隨化療周期延長，IL?6、TNF?α 水平增加，N、ALB 水平下降，列線圖模型評分隨之升高；而誘導緩解階段患兒列線圖模型評分高于其他階段患兒，血流感染發生率較高，列線圖預測血流感染發生的C?index 為0.923[95%CI（0.902，0.956）]，區分度良好。利用病人相關數據繪制校正曲線，結果表明列線圖預測依從性較差的風險與實際依從性較差的風險平均絕對誤差為0.015，一致性良好，具有較好的臨床應用價值。

通過數據處理后，上文樣本企業的產值相加后在中國工業總產值中占比高于90%，能夠充分代表中國制造業企業的整體狀況（Baghbaderani和Afghari，2015）［15］。

4 小結

將基于化療周期、化療階段、N、ALB、IL?6 和TNF?α 建立的列線圖用于預測白血病患兒血流感染發生情況具有較高臨床價值。本研究不足之處為未對AL 患兒血流感染特點進行深入分析，如血流感染的病原菌分布、常見感染部位及主要病原菌耐藥性，在今后研究中將針對以上不足繼續深入探討，從而更好地防治白血病患兒血流感染發生。