抗阻訓(xùn)練在骨骼肌減少癥中應(yīng)用效果的Meta 分析

周 園，張 婧*，陳建剛，潘新亮，龍佳旻，李小龍

1.陜西師范大學(xué)體育學(xué)院，陜西 710119；2.北京體育大學(xué)運(yùn)動人體科學(xué)學(xué)院

隨著年齡增長，骨骼肌質(zhì)量和功能下降。已有研究顯示，50 歲后骨骼肌質(zhì)量會以每年1%～2%的速度減少，骨骼肌力量在50～60 歲時(shí)會下降1.5%，嚴(yán)重者可導(dǎo)致骨骼肌減少癥（sarcopenia）[1?2]。骨骼肌減少癥也稱肌少癥，疾病編碼為M68.2[3]，是一種以全身骨骼肌質(zhì)量減少、骨骼肌力量和功能漸進(jìn)性喪失為特征的老年綜合征[3?4]，可導(dǎo)致老年人骨折風(fēng)險(xiǎn)增加、身體活動受限、跌倒和殘疾[5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，60～70 歲的老年人中有5%～13%生活受骨骼肌減少癥影響，且發(fā)病率隨年齡增長而增加[6]。截至2018 年底，我國60 歲以上老年人口已達(dá)2.49 億人，占總?cè)丝诘?7.9%[7]，因此對骨骼肌減少癥進(jìn)行預(yù)防、治療研究具有重要的社會意義。抗阻訓(xùn)練是治療骨骼肌減少癥的有效手段，在提高老年人骨骼肌質(zhì)量、骨骼肌力量、生活質(zhì)量和整體健康水平等方面效果較好[8?9]，但目前針對老年人骨骼肌減少癥抗阻訓(xùn)練的運(yùn)動方案尚未統(tǒng)一，因此，本研究運(yùn)用Meta 分析方法，就國內(nèi)外關(guān)于抗阻訓(xùn)練對骨骼肌減少癥病人握力、步態(tài)速度、骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（SMI）和總脂肪含量影響的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行定量分析，并對納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行討論，以期為今后骨骼肌減少癥病人運(yùn)動干預(yù)方案的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對象 符合歐洲老年骨骼肌減少癥工作組（EWGSOP）和亞洲骨骼肌減少癥工作組（AWGS）規(guī)定的骨骼肌減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；未患任何影響運(yùn)動能力的疾病；年齡≥60 歲的老年人。

1.1.3 干預(yù)措施 ①試驗(yàn)組僅接受試驗(yàn)設(shè)計(jì)的抗阻運(yùn)動干預(yù)，不參與其他運(yùn)動干預(yù)，不改變?nèi)粘Ｉ盍?xí)慣，不服用特殊營養(yǎng)素和藥物；對照組不進(jìn)行任何規(guī)律性運(yùn)動。②干預(yù)時(shí)間≥8 周，每周2 次或3 次，每次干預(yù)時(shí)間不低于40 min。③運(yùn)動強(qiáng)度為中等強(qiáng)度（40%～70% 1RM，其中，1 RM 為1 次能舉起的最大負(fù)荷）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 根據(jù)骨骼肌減少癥的定義，從骨骼肌含量、骨骼肌力量、骨骼肌功能3 個(gè)角度選取骨骼肌質(zhì)量指數(shù)、握力（grip strength，GS）、步態(tài)速度（gait velocity，GV）3 項(xiàng)指標(biāo)反映抗阻訓(xùn)練對骨骼肌減少癥病人的干預(yù)效果；選取總脂肪含量（total fat mass,TFM），并結(jié)合上述3 項(xiàng)指標(biāo)，反映抗阻運(yùn)動對肌少性肥胖（sarcopenic obesity,SO）病人的干預(yù)效果。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照試驗(yàn)的文章、學(xué)位論文和會議論文等；②未設(shè)立無規(guī)律運(yùn)動的對照組；③無法提取試驗(yàn)前后結(jié)局指標(biāo)變化定量數(shù)據(jù)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫中關(guān)于抗阻訓(xùn)練在骨骼肌減少癥中應(yīng)用的研究，檢索時(shí)間為建庫至2019年12月31日。外 文 檢 索 詞 包 括“sarcopenia”“sarcopenias”“resistance training”“training,resistance”“strength training”“weight?lifting strengthening program”“randomized controlled trial”等。中文檢索詞包括“骨骼肌減少癥”“肌肉衰減綜合癥”“肌少癥”“抗阻訓(xùn)練”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 2 名研究人員嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)檢索文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)信息并交叉核對，統(tǒng)一度量單位。意見不同時(shí)，與第3 名研究人員共同討論決定。提取信息主要包括研究類型、文獻(xiàn)第一作者姓名、發(fā)表年份、試驗(yàn)組和對照組樣本量、干預(yù)方式、干預(yù)周期、干預(yù)頻率、干預(yù)時(shí)間、運(yùn)動強(qiáng)度、訓(xùn)練量、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 對納入的研究采用Cochrance 手冊推薦的偏倚評估工具[10]進(jìn)行評價(jià)，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生（選擇偏倚）、分配隱藏（選擇偏倚）、研究者和受試者施盲（實(shí)施偏倚）、研究結(jié)局的盲法評價(jià)（測量偏倚）、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性（隨訪偏倚）、選擇性報(bào)告研究結(jié)果（報(bào)告偏倚）以及其他來源（其他偏倚）7 個(gè)方面。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.3和Stata 15.0軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估、異質(zhì)性檢驗(yàn)、數(shù)據(jù)合并，并繪制風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估圖和森林圖。研究中提取數(shù)據(jù)均為連續(xù)型變量，度量單位統(tǒng)一，效應(yīng)量采用均方差（mean difference,MD）進(jìn)行合并，并計(jì)算95%置信區(qū)間（CI）。采用Q 統(tǒng)計(jì)量和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性評價(jià)，若P>0.1 且I2≤50%，表示研究間異質(zhì)性可接受，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若P≤0.1 或I2>50%，表示研究間異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。選用“metabias”命令對納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，所有結(jié)果均以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索各數(shù)據(jù)庫，共得到1 119 篇文獻(xiàn)，其中The Cochrane Library 檢索 到604 篇文獻(xiàn)，PubMed 檢索到157 篇文獻(xiàn)，Web of Science 檢索到205 篇文獻(xiàn)，CNKI 檢索到33 篇文獻(xiàn)，萬方數(shù)據(jù)庫檢索到120 篇文獻(xiàn)。將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9中，剔除重復(fù)文獻(xiàn)376 篇，閱讀文題及摘要剔除不相關(guān)文獻(xiàn)684 篇，閱讀全文剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)45 篇，最終納入文獻(xiàn)14 篇[11?24]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入14 篇文獻(xiàn)[11?24]，共 563 例病人，試驗(yàn)組289 例，對照組274 例。詳見表1。

表1 納入Meta 分析文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)（見圖2）

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 握力 8 項(xiàng)研究[11?18]報(bào)道了抗阻訓(xùn)練對骨骼肌減少癥病人握力的干預(yù)效果，試驗(yàn)組162 例，對照組156例。各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性可以接受(I2=27%，P=0.21)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組握力高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.87，95%CI（1.75，4.00），P<0.000 01]，見圖3。

圖3 兩組握力比較森林圖

2.4.2 步態(tài)速度 8 項(xiàng)研究[11?12,16?21]報(bào)道了抗阻訓(xùn)練對骨骼肌減少癥病人步態(tài)速度的干預(yù)效果，試驗(yàn)組163例，對照組150 例。各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(I2=74%，P=0.000 4)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組步態(tài)速度快于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.21，95%CI（0.13，0.29），P<0.000 01]，見圖4。

針對粉塵及揚(yáng)塵量大、麻繩剔除效果差、流量控制系統(tǒng)缺點(diǎn)較多、浸梗水頻繁更換及浸梗時(shí)間不可調(diào)等問題，對煙梗預(yù)處理加工工藝進(jìn)行了優(yōu)化改進(jìn)，并設(shè)計(jì)了如下流程：

圖4 兩組步態(tài)速度比較森林圖

2.4.3 骨骼肌質(zhì)量指數(shù) 4 項(xiàng)研究[13,17?18,22]報(bào)道了抗阻訓(xùn)練對骨骼肌減少癥病人骨骼肌質(zhì)量指數(shù)的干預(yù)效果，試驗(yàn)組68 例，對照組68 例。各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性可以接受(I2=0%，P=0.49)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組骨骼肌質(zhì)量指數(shù)與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.10，95%CI（?0.16，0.35），P=0.46]，見圖5。

圖5 兩組骨骼肌質(zhì)量指數(shù)比較森林圖

2.4.4 總脂肪含量 4 項(xiàng)研究[12,14,23?24]報(bào)道了抗阻訓(xùn)練對骨骼肌減少癥病人總脂肪含量的干預(yù)效果，試驗(yàn)組93 例，對照組87 例。各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性可以接受(I2=0%，P=0.50)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組總脂肪含量低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=?2.63，95%CI（?4.15，?1.12），P=0.000 6]，見圖6。

圖6 兩組總脂肪含量比較森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 選用“metabias”命令對納入的研究結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Egger′s 回歸分析，結(jié)果表明，涉及握 力（t=2.25，P=0.065）、步 態(tài) 速 度（t=1.90，P=0.099）、骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（t=0.31，P=0.788）和總脂肪含量（t=?1.17，P=0.326）比較的文獻(xiàn)均不存在發(fā)表偏倚。見表2。

表2 發(fā)表偏倚Egger′s 回歸分析結(jié)果

3 討論

骨骼肌減少癥病人主要表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量、骨骼肌力量下降和身體功能受限。Frontera 等[25]對12 名年齡（65.4±4.2）歲的健康久坐男性進(jìn)行為期12 年的隨訪，結(jié)果表明，其骨骼肌力量會以每年1.4%～1.5%的速度下降，與上肢相比，下肢力量下降幅度更大。而骨骼肌質(zhì)量的下降主要表現(xiàn)為Ⅱ型肌纖維萎縮[26]，會導(dǎo)致老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加[1]、喪失生活獨(dú)立性，加重社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)[27]。

3.1 骨骼肌減少癥發(fā)生的生物學(xué)機(jī)制 目前研究認(rèn)為,骨骼肌減少癥的發(fā)生與骨骼肌蛋白合成和分解失衡[15]、激素水平降低、線粒體功能障礙、慢性炎癥、氧化應(yīng)激和運(yùn)動神經(jīng)元喪失等有關(guān)[28]。骨骼肌蛋白的合成代謝與分解代謝受多條信號通路調(diào)控。胰島素樣生長因子（IGF?1）/磷酯酰肌醇3?激酶（PI3K）蛋白激酶B（Akt）[29?30]、肌肉生長抑制素（MSTN）[31]、G 蛋白等介導(dǎo)的信號通路可以增強(qiáng)骨骼肌蛋白合成代謝，促進(jìn)骨骼肌質(zhì)量增加[32]；泛素?蛋白酶體途徑（UPS）[33]、IGF?1/Akt/叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O（FoxO）[34?35]、自噬?溶酶體途徑[36]、核因子κB（NF?κB）[37]及糖皮質(zhì)激素（GCs）[38]等介導(dǎo)的信號通路可以促進(jìn)骨骼肌蛋白分解代謝，導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量降低[32]。已有研究表明，IGF?1 可激活PI3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，增強(qiáng)骨骼肌蛋白合成代謝[39]；但隨著年齡增長，Akt、mTOR 活性降低，骨骼肌蛋白合成代謝減弱。此外，腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、白介素?6（IL?6）等炎性因子表達(dá)水平隨年齡增長而升高，可抑制Akt/mTOR 通路，增強(qiáng)骨骼肌分解代謝[40]；炎性因子增加使線粒體產(chǎn)生過量活性氧（ROS），上調(diào)NF?κB 表達(dá)，活化USP，加速骨骼肌分解代謝[40?41]，引起骨骼肌蛋白代謝失衡，最終導(dǎo)致骨骼肌減少癥[42]。

隨著年齡增長，體內(nèi)胰島素、睪酮等激素穩(wěn)態(tài)失調(diào)也可能導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量下降，兩者都是骨骼肌蛋白代謝調(diào)節(jié)因子，可以促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成[43?45]。隨年齡增長，衰老的骨骼肌細(xì)胞受胰島素作用，合成蛋白質(zhì)能力明顯降低[46]。此外，男性體內(nèi)睪酮水平會隨年齡增長而下降，大約每年下降1%，睪酮水平下降會使骨骼肌蛋白合成減少[47]。提示體內(nèi)激素水平降低導(dǎo)致骨骼肌減少癥可能是由骨骼肌蛋白代謝失衡引起。

骨骼肌細(xì)胞在衰老過程中容易發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，與慢性炎癥的發(fā)生有關(guān)。骨骼肌細(xì)胞通過上調(diào)TNF?α、白介素?1（IL?1）、NF?κB 等因子表達(dá)，導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)[48]。老年人骨骼肌細(xì)胞內(nèi)TNF?α、IL?6 等炎性因子水平較高，活性氧產(chǎn)生過量，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞內(nèi)線粒體功能異常[47]，能量合成減少，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)腺苷一磷酸（AMP）含量升高，腺苷一磷酸激酶（AMPK）活性增強(qiáng)，mTOR 活性抑制，導(dǎo)致骨骼肌蛋白合成減少，最終引發(fā)骨骼肌減少癥[49]。此外，由運(yùn)動神經(jīng)元喪失所導(dǎo)致的肌纖維數(shù)量和骨骼肌質(zhì)量下降也可能是骨骼肌減少癥發(fā)生的原因[45]。

握力是一種簡單、有效測量上肢力量的方法，已被臨床廣泛用于評估骨骼肌減少癥病人上肢力量[24]。已有研究表明，握力可以有效預(yù)測骨骼肌質(zhì)量下降，并且與老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)、住院時(shí)間以及死亡率顯著相關(guān)[52]。Chen 等[15]研究表明，訓(xùn)練8 周后，抗阻訓(xùn)練組左右手握力均顯著高于對照組（P<0.05）。Hassan 等[11]研究表明，干預(yù)后抗阻訓(xùn)練組握力顯著提升（P=0.002），而對照組無顯著變化（P>0.05）。提示抗阻訓(xùn)練可以增強(qiáng)病人握力，提高骨骼肌力量。

步態(tài)速度是用于評估骨骼肌減少癥病人骨骼肌功能的指標(biāo)。已有研究結(jié)果證實(shí)，抗阻訓(xùn)練可以顯著改善病人下肢骨骼肌功能[53]，提高步態(tài)速度[8]（P<0.01），Villareal 等[54]的為期24 周的抗阻訓(xùn)練隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，抗阻訓(xùn)練組骨骼肌功能改善效果優(yōu)于對照組，抗阻訓(xùn)練組步態(tài)速度提升了0.155 m/s（P<0.05）,與本研究結(jié)果相似，但本研究納入步態(tài)速度指標(biāo)的各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大，因此抗阻訓(xùn)練對骨骼肌減少癥病人步態(tài)速度的影響還需納入更多研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。

骨骼肌質(zhì)量指數(shù)等于四肢骨骼肌質(zhì)量除以身高的平方，比相同人群年輕人平均值低2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，則認(rèn)為患有骨骼肌減少癥[55]。Vikberg 等[56]研究發(fā)現(xiàn)，10 周抗阻訓(xùn)練后，病人骨骼肌質(zhì)量指數(shù)顯著提高。Liao 等[21]研究結(jié)果證明，抗阻訓(xùn)練可以改善骨骼肌減少癥病人骨骼肌質(zhì)量指數(shù)。但Kim 等[24]研究結(jié)果顯示，抗阻訓(xùn)練可以有效降低病人體脂肪含量、提高骨骼肌力量和步態(tài)速度，但是干預(yù)前后骨骼肌質(zhì)量指數(shù)沒有顯著變化。與本研究結(jié)果相似。Zeng 等[57?58]研究發(fā)現(xiàn)，不同種族老年人肌肉質(zhì)量測量結(jié)果也存在差異，即使種族相同，也會因地理位置不同導(dǎo)致測量結(jié)果出現(xiàn)偏差。提示由地理位置不同引起同種族人群生活方式存在差異，也可能是骨骼肌減少癥發(fā)生的原因之一，需要依據(jù)居民生活方式劃分區(qū)域，建立一套適用于我國國民體質(zhì)的骨骼肌減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 抗阻訓(xùn)練對骨骼肌減少癥病人身體總脂肪含量的影響 骨骼肌力量和身體功能下降不僅與骨骼肌減少癥有關(guān)，還受骨骼肌內(nèi)脂肪浸潤影響[59]。隨著肥胖的發(fā)展，脂肪細(xì)胞體積可能增加，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞IL?6、TNF?α 和瘦素等促炎因子分泌比例增加，脂聯(lián)素等抗炎因子比例降低[60?62]。此外，隨著年齡增長，脂肪細(xì)胞也會表現(xiàn)出更高的促炎狀態(tài)[63]。由年齡增長和肥胖引起的慢性炎癥狀態(tài)會促進(jìn)泛素?蛋白酶系統(tǒng)（UPS）表達(dá)上調(diào)，蛋白質(zhì)分解速度加快，骨骼肌質(zhì)量下降，進(jìn)一步導(dǎo)致肌少性肥胖[64?65]。肌少性肥胖是在老年人群中發(fā)現(xiàn)的一種骨骼肌減少癥新表型，表現(xiàn)為較低的瘦體重、較高的脂肪含量、低骨骼肌質(zhì)量和力量，是骨骼肌減少癥和肥胖癥綜合作用的結(jié)果[66?67]。Villareal 等[54]研究表明，中等強(qiáng)度的抗阻訓(xùn)練可以降低身體脂肪含量，改善骨骼肌功能，提高骨骼肌質(zhì)量、增強(qiáng)骨骼肌力量。Lee 等[68]研究結(jié)果顯示，進(jìn)行8～24 周，每周2～5次的中等強(qiáng)度或低強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練，可以改善身體成分，降低身體脂肪含量。本研究Meta 分析結(jié)果顯示：抗阻訓(xùn)練可以降低身體總脂肪含量[MD=?2.63，95%CI（?4.15，?1.12），P=0.000 6]。提示抗阻訓(xùn)練可以有效降低肌少性肥胖病人身體脂肪含量，改善骨骼肌功能，可以作為肌少性肥胖病人臨床干預(yù)方式。

4 本研究局限性

①納入研究干預(yù)時(shí)間包含熱身活動和拉伸放松時(shí)間，其僅進(jìn)行抗阻訓(xùn)練的具體運(yùn)動時(shí)間不確定，無法確定最佳抗阻運(yùn)動干預(yù)時(shí)間；②骨骼肌質(zhì)量指數(shù)和總脂肪含量效應(yīng)量納入研究較少，結(jié)論可靠性受到影響；③Meta 分析中納入的各項(xiàng)研究樣本年齡跨度較大，無法精確分析抗阻訓(xùn)練在不同年齡病人中的應(yīng)用效果；④研究中的抗阻訓(xùn)練運(yùn)動強(qiáng)度均為中等強(qiáng)度，無法確定低強(qiáng)度和高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練在骨骼肌減少癥病人中的應(yīng)用效果。

5 小結(jié)

抗阻訓(xùn)練對骨骼肌減少癥具有良好的改善作用，可以顯著提高骨骼肌減少癥病人握力，提升步態(tài)速度，降低身體總脂肪含量，但該研究結(jié)論需更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。