中國胃食管反流病患者焦慮抑郁患病率的Meta分析

周金池，竇維佳，魏延，趙曙光，韓偉，程浩，劉震雄

胃食管反流病（GERD）是一種常見的消化系統疾病，在全球呈高發趨勢，有研究表明，北美GERD患病率為18.1%～27.8%，歐洲為 8.8% ～ 25.9%，東亞為 2.5% ～ 7.8%，中東為8.7% ～ 33.1%，澳大利亞為11.6%，南美為23.0%[1]，而我國GERD患病率為6.4%[2]。GERD的廣泛流行給個人和社會帶來巨大的經濟負擔。

系統回顧表明GERD癥狀的嚴重程度和發作頻率與焦慮抑郁水平有著密切聯系[3]，有研究表明在GERD患者中焦慮抑郁水平或評分明顯高于健康人群，而且非糜爛性胃食管反流病（NERD）患者、難治性GERD患者其焦慮抑郁水平明顯高于其他類型GERD患者[4-5]。

鑒于尚未見GERD患者焦慮抑郁情況的系統分析，尤其是基于中國人群，本研究通過對GERD患者焦慮和抑郁的患病率分析，以評估精神問題和GERD之間的關聯性，以便于準確地了解GERD患者的精神狀況，有助于更好地理解和管理GERD患者及其心理共病。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國生物醫學文獻服務系統、中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普網（VIP）、PubMed等數據庫，檢索時間為2000—2020年，收集關于中國GERD患者焦慮抑郁狀況的調查研究。中文檢索詞：非糜爛性胃食管反流病、非糜爛性食管炎、食管炎、反流性食管炎、胃食管反流病、胃食管反流、精神、危險因素、心理、抑郁、焦慮，中文數據庫檢索條件為“核心期刊”；英文 檢 索 詞：reflux esophagitis，GERD，gastroesophageal reflux disease，gastroesophageal reflux，erosive reflux disease，erosive esophagitis，nonerosive reflux disease，nonerosive esophagitis，NERD，anxiety，anxieties，depression，depressive，depressions，emotional，emotion，mental，psychiatry，psychology，psychological，psychiatric，China，Chinese。

1.2 納入標準和排除標準 納入標準：（1）研究對象：中國地區（含港澳臺地區）GERD患者及健康對照人群；（2）研究類型：病例對照研究、隊列研究、橫斷面研究；（3）研究疾病及結局指標：焦慮抑郁的樣本數和患病率；（4）診斷標準：以主訴癥狀、量表、胃鏡作為確診GERD的診斷標準；以多種焦慮抑郁測評量表作為診斷焦慮抑郁標準。排除標準：（1）中文文獻中非核心期刊文獻；（2）重復發表文獻；（3）同一數據反復發表（如有重復發表文獻，則保留數據最全文獻）；（4）無法提取或轉化所需數據；（5）以醫務人員、海員、軍人等其他特定人群為調查對象；（6）病例報告、綜述等。

1.3 文獻處理及質量評價 由2名研究員經過必要的培訓后按照上述文獻檢索策略獲取文獻后，進行文獻篩選。通過閱讀題目和摘要初步篩除不相關文獻；隨后研究員分別對納入的初篩文獻進行全文閱讀，依據納入排除標準篩選文獻，如在文獻篩選、質量評價、數據提取過程中如產生爭議，由第3人參與討論并最終達成一致。提取篩選出文獻的第一作者、發表年份、地區、研究類型、GERD診斷標準、心理診斷標準、樣本量。并且根據澳大利亞Joanna Briggs Institute（JBI）循證衛生保健中心研制的風險評價標準對納入文獻進行質量評價[6]。

1.4 統計學方法 使用Stata 12.0、Revman 5.1軟件對提取的數據進行Meta分析，計算GERD患者焦慮抑郁患病率及其95%可信區間（CI）。對納入文獻的研究數據進行Q檢驗和I2檢驗異質性分析，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若P＞0.100且I2＜50%，則認為各研究具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.100且I2≥50%，則認為各研究結果間存在異質性，根據GERD的亞型進行亞組分析進一步尋找異質性來源，若無法排出異質性，則選用隨機效應模型進行Meta分析[7]；采用敏感性分析來評價分析結果的穩定性、可靠性，發表偏倚采用Egger's檢驗評估。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果及基本特征 通過研究人員篩選，初步檢索獲得中文文獻1 749篇，英文文獻124篇，按照納入和排除標準進行進一步篩選，最終納入17篇文獻[8-24]，英文文獻5篇[8-12]，中文文獻12篇[13-24]。文獻篩選流程見圖1。納入文獻的基本特征見表1。文獻質量評價整體較好，具體見表2。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 GERD患者焦慮抑郁狀況的Meta分析

2.2.1 焦慮 16篇文獻[8-20，22-24]描述了GERD患者焦慮情況，異質性檢驗結果顯示，I2=100%，P＜0.001，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，GERD患者焦慮患病率為41%〔95%CI（31%，51%）〕；亞組分析顯示，14篇文獻[8-14，17-20，22-24]描述了反流性食管炎（RE）患者焦慮情況，異質性檢驗結果顯示，I2=100%，P＜0.001，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，RE患者焦慮患病率為36%〔95%CI（25%，48%）〕。6 篇文獻[8，13，15-16，18，22]描述了 NERD 患者焦慮情況，異質性檢驗結果顯示，I2=72%，P=0.003，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，NERD患者焦慮患病率為51%〔95%CI（44%，58%），見圖2〕。

2.2.2 抑郁 17篇文獻[8-24]描述了GERD患者抑郁情況，異質性檢驗結果顯示，I2=99%，P＜0.001，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，GERD患者抑郁患病率為37%〔95%CI（32%，42%）〕；亞組分析顯示，15篇文獻[8-14，17-24]描述了RE患者抑郁情況，異質性檢驗結果顯示，I2=99%，P＜0.001，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，RE患者抑郁患病率為34%〔95%CI（28%，39%）〕。6篇文獻[8，13，15-16，18，22]描述了 NERD 患者抑郁情況，異質性檢驗結果顯示，I2=98%，P＜0.001，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，NERD患者抑郁患病率為45%〔95%CI（23%，67%），見圖3〕。

2.3 敏感性分析及發表偏倚 采用Stata 12.0對納入的17篇文獻進行敏感性分析，使用隨機效應模型得到結果和總的合并值無明顯差異，表明本研究結果具有較好的穩定性（見圖4）。Egger's檢驗結果顯示，存在發表偏倚，可能與樣本量較小，小規模研究中有設計缺陷，或缺乏結果相反的試驗有關。

3 討論

GERD是一種以反酸、胃灼熱為典型癥狀的慢性疾病。GERD長期反復發作，造成患者沉重的身體心理負擔，可并發焦慮抑郁等精神疾患[25]。而長期處于焦慮抑郁狀態的患者可引起消化系統相關的一系列軀體化癥狀[26]。兩者共病則是情緒障礙與軀體癥狀兩者之間形成惡性循環。可見GERD與焦慮抑郁有著密切聯系。而目前尚未見報道GERD患者焦慮抑郁患病率的全國性流行病學調查。劉杰等[27]的Meta分析僅報道中國老年人GERD患者與健康對照組心理健康狀況差異，并未做患病率分析。因此此次Meta分析旨在調查我國GERD患者焦慮抑郁患病狀況，為建立有效的GERD防治策略提供幫助。

圖2 中國GERD患者焦慮狀況分析森林圖Figure 2 Forest map of anxiety prevalence in Chinese GERD patients

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Essential characteristics of the included studies

表2 納入文獻質量評價Table 2 Quality assessment of the included studies

圖3 中國GERD患者抑郁狀況森林圖Figure 3 Forest map of depression prevalence in Chinese GERD patients

通過本次研究發現，焦慮抑郁為GERD患者高危風險因素，焦慮抑郁在GERD患者中呈高發趨勢；尤其NERD患者焦慮患病率較高，提示GERD與焦慮抑郁關系密切，焦慮抑郁可能為GERD患者的并發癥之一。鄒義龍等[28]發表的系統綜述總結了抗抑郁藥物對GERD患者的療效，從臨床試驗中證明了GERD與焦慮抑郁的密切關系。

圖4 中國GERD患者焦慮抑郁患病率的敏感性分析Figure 4 Sensitivity analysis of the prevalence of anxiety and depression among Chinese GERD patients

GERD長期反復發作，嚴重影響患者日常生活質量，給患者及其家人造成沉重的身體、心理負擔，包括睡眠、飲食等方面障礙。同時焦慮抑郁患者可產生包括GERD癥狀在內的一系列軀體化癥狀。腦腸軸在GERD與焦慮抑郁發病機制上發揮重要作用。腦腸軸可以通過改變食管黏膜的敏感性引起食管感受閾值降低使得患者對低強度食管內刺激反應性增強[29]。而腦腸肽是腦腸軸通路中發揮重要調節作用的一組肽類物質。有研究表明焦慮抑郁可使腦腸肽分泌異常[30]，腦腸肽的分泌異常可導致食管下括約肌壓力降低，或者胃排空減慢，從而引發GERD。

5-羥色胺（5-HT）是腦腸神經系統內的重要神經遞質，具有調節胃腸道感覺、運動及分泌胃腸肽的作用。5-HT參與調節食管平滑肌運動及迷走神經下行神經傳導抑制反射行為，5-HT分泌減少可導致食管平滑肌松弛、食管黏膜的高敏感性[31]。而焦慮抑郁患者血液中5-HT水平顯著下降，從而加重GERD患者相關癥狀[32]。

GERD可分為RE和NERD兩種亞型，兩者發病機制不同。NERD與焦慮抑郁的潛在機制為：焦慮抑郁引起主管情緒活動的大腦區域興奮性增強，進而抑制中腦的止痛核團，提高脊髓下行軀體和內臟痛的反應強度；同時可引起皮質興奮性改變，通過迷走神經的中樞核團影響神經系統功能，引起胃腸功能紊亂[33]。RE與焦慮抑郁二者相互作用的機制目前主要有兩種解釋，一是焦慮抑郁繼發于反流，反過來又增加患者對反流癥狀的敏感性；二是焦慮抑郁促使中樞神經系統延緩胃排空，使一過性食管下括約肌松弛增加，繼而加重反流[14]。因GERD與焦慮抑郁機制尚不明確，未來仍需深入研究。

此次研究的局限性在于研究之間的異質性、發表偏倚。焦慮癥狀研究存在顯著的發表偏倚，因此異質性可能是由于發表或報道偏倚，高異質性可能是由于診斷方法及標準的差異，也可能由于納入文獻數量較少；研究樣本量較少，沒有足夠的覆蓋率，無法代表整體；納入的文獻結論較為一致，無結論相反的文獻，可能焦慮抑郁與GERD關系明確。今后仍需大樣本量的流行病學調查研究。同時我國幅員遼闊，納入研究均為局部地區調查，影響研究結果的外推性。

綜上所述，焦慮抑郁在GERD患者中呈高發趨勢，尤以NERD為著。因此，精神心理因素對胃腸疾病發生、發展具有不可忽視的作用。建議在臨床診療過程中對GERD患者尤其是NERD患者和難治性GERD患者進行焦慮抑郁狀態評估，若存在焦慮抑郁狀態時，或在使用質子泵抑制劑治療效果不佳時，可考慮建議患者進行心理治療或使用抗焦慮抑郁藥物以改善GERD相關癥狀，從而提高患者生活質量。同時，也應對焦慮抑郁患者進行GERD癥狀等消化系統癥狀評估，以便進行綜合診療，促進精神癥狀的改善。

作者貢獻：周金池、竇維佳、劉震雄進行文章的構思與設計；竇維佳、趙曙光、劉震雄進行研究的實施與可行性分析；周金池、程浩進行數據收集、整理；周金池、魏延、韓偉進行統計學處理，結果的分析與解釋，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校；周金池撰寫論文；劉震雄對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。