一例冠狀動脈無阻塞病變的變異型心絞痛患者的診治過程并文獻復習

王俐達，戚真，朱寧，王紀文

本文創新點：

（1）報道了一例少見的冠狀動脈無阻塞病變的嚴重的、可為致死性的卻曾被診斷為心臟神經官能癥的變異型心絞痛，提請同道們注意當冠狀動脈造影無狹窄病變時不可輕易放棄疾病的探索，特別是表現為右冠狀動脈病變特點時（粗大右冠狀動脈易發生痙攣）。（2）冠狀動脈痙攣病變的病因要注意過敏體質及應用激素的問題。

本文不足之處：

該患者冠脈造影時未進行麥角新堿試驗。

變異型心絞痛已為大家所熟識且并不少見，但是冠狀動脈無阻塞病變的變異型心絞痛不多見。近年無阻塞性冠狀動脈疾病越來越受到重視，繼2018年歐洲心臟病協會公布治療指南[1]之后，2019年美國心臟學會又發布了無阻塞性冠狀動脈疾病診治建議[2]。冠狀動脈無阻塞病變的變異型心絞痛患者在加用地爾硫 以及尼可地爾治療后大多數癥狀可控制，但是仍有部分患者的治療很困難。本文分享1例曾被診斷為心臟神經官能癥的嚴重變異型心絞痛患者，病情反復、治療較困難，分析其可能的病因并進行文獻復習，以期對同行有所啟示。

1 病例簡介

患者，男性，56歲，主因發作性胸痛2年，再發2 d于2019年8月入院。現病史：2017年2月因晨起胸痛向背部放射伴大汗，中午再發一次而入本院，冠狀動脈造影陰性（見圖1），擬診心臟神經官能癥，未予任何冠心病預防用藥。2018年3月曾于本院診斷為過敏性鼻炎、鼻息肉、鼻竇炎、上呼吸道咳嗽綜合征。近兩年隨心臟發病會出現氣喘，間斷應用茶堿、孟魯司特及信必可噴霧劑治療有效。2018年8月又因夜間起夜時再發胸痛伴大汗而入外院，冠狀動脈造影見右冠狀動脈粗大，前降支（LAD）7段心肌橋，無明顯狹窄病變（見圖2）。但23：00及1：40兩次發生胸痛，心電圖示：Ⅱ、Ⅲ、AVF及V3R～V5R導聯ST段顯著抬高0.2～0.5 mV，伴前壁導聯ST段顯著下移0.5～1.0 mV（見圖3、4），考慮存在冠狀動脈痙攣，給予硝酸酯靜脈泵入30 min癥狀緩解；口服阿司匹林、替格瑞洛各1次后出現嚴重過敏性哮喘（伴瀕死感），停藥后再無發作。出院規律服用瑞舒伐他汀10 mg，1次/d；氯吡格雷75 mg，1次/d；西洛他唑100 mg，2次/d；地爾硫90 mg，1次/d；尼可地爾5 mg，3次/d；但出院后幾乎每天有胸痛發作，與活動無關，夜間多發，口含硝酸甘油有效。院外指導調整藥物：先后應用硝酸異山梨酯10～20 mg，3次/d；貝尼地平2 mg，2次/d；硝苯地平控釋片30 mg，1～2次/d；維拉帕米40 mg，3次/d；硝苯地平10 mg，1次/6 h；地爾硫90 mg，1～2次/d；經過1個月的不斷調整藥物及服藥時間，癥狀方得到控制。回顧治療過程，最為有效的是硝苯地平10 mg，4～5次/d；其次是地爾硫90 mg，2～3 次 /d。病情穩定后藥物逐漸減少至僅服用地爾硫90 mg，1 次 /d；西洛他唑100 mg，1次/d；瑞舒伐他汀10 mg，1次/d。每天早上打網球1 h，8個月無胸痛發作，隨即自行停用所有藥物3個月。2 d前24：00睡眠中胸痛再發，上胸部壓榨樣疼痛，向左肩、上臂放射，伴胸悶、周身大汗，含服硝酸甘油1片、2次，持續5～6 min后緩解，因此來院。既往體質良好，過敏性鼻炎30余年，每年冬季發病。否認創傷、手術、輸血及食物過敏史。無肝炎、結核等傳染病史。吸煙30年，1包/d；偶爾喝啤酒。體格檢查：體溫36.2 ℃，脈搏68次/min，呼吸20次/min，血壓138/88 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），雙肺清，心律齊，心音正常，無雜音。心電圖：竇性心律，心率60次/min，電軸不偏，無ST-T改變。心肌標志物：無異常。初步診斷：冠心病，不穩定型心絞痛，過敏性鼻炎，鼻息肉，鼻竇炎。診治經過：入院后即加用單硝酸異山梨酯50 mg、1次/d，氯吡格雷75 mg、1次/d。次日晨6：15胸痛再發，20 min后緩解。動態心電圖：Ⅱ、Ⅲ、AVF導聯ST段顯著抬高0.1～1.0 mV（見圖5），Ⅰ，AVL及前壁導聯ST段顯著下移并伴有短聯律間期（0.4 mV）R on T的室性期前收縮（見圖6），且期前收縮的ST段抬高更加顯著，并出現Ⅱ度AVB，大于2 s的RR間期22次，最長2.37 s（見圖7）。胸痛消失后期前收縮及AVB均消失。發作次日晨肌鈣蛋白I略有增高0.35～0.37 μg/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）無增高，血漿D-二聚體略有增高1.15～3.10 mg/L；超聲心動圖正常，無節段性運動異常。遂再次加用硝苯地平10 mg、4次/d，地爾硫90 mg、2次/d，繼續應用西洛他唑、瑞舒伐他汀、單硝酸異山梨酯。此后癥狀無再發。復查動態心電圖無AVB或室性心律失常。入院期間詳查除外了甲狀腺功能亢進，嗜鉻細胞瘤以及風濕免疫性疾病。出院隨訪：出院后堅持服藥10個月無胸痛再發，間斷應用支氣管哮喘藥物。

圖1 患者2017年2月冠狀動脈造影結果無狹窄病變Figure 1 No stenosis was found by coronary angiography in February 2017

圖2 患者2018年8月冠狀動脈造影結果無狹窄病變或慢血流Figure 2 No stenosis or coronary slow-flow phenomenon was found by coronary angiography in August 2018

圖3 患者2018年8月冠狀動脈造影當天夜里發作胸痛時心電圖（下壁導聯ST段顯著抬高，前壁及側壁導聯ST段對應下移）Figure 3 ECG of this case performed due to chest pain attack at the night of coronary angiography in August 2018 shows significant ST-segment elevation in the inferior leads，and obvious ST-segment depression in the anterior and lateral leads

2 討論

本例患者兩次冠狀動脈造影均為陰性，然而胸痛發作時心電圖示下壁及右室導聯ST段顯著抬高并前壁導聯對應性ST段下移，提示右冠狀動脈病變，應該為右冠狀動脈嚴重痙攣所致，屬于冠狀動脈無阻塞病變的變異型心絞痛。ONG等[3]一項采用乙酰膽堿激發試驗評估心絞痛患者的研究中發現，盡管其冠狀動脈造影正常，但62%的患者存在冠狀動脈痙攣，其中45%的患者存在心外膜冠狀動脈痙攣、55%的患者存在微血管痙攣。因此冠狀動脈痙攣發生率比人們想象的要高，然而其病因及治療仍無可靠、確定的方法，更無共識或指南參考。歐洲心臟病學會（ESC）鼓勵醫生探究冠狀動脈痙攣潛在的病因[1]。

圖4 患者2018年8月發作胸痛時心電圖（右室導聯ST段顯著抬高）Figure 4 ECG of this case performed at the time of chest pain onset in August 2018 shows significant elevation of ST-segment in the right ventricular lead

圖5 患者2019年8月胸痛發作時下壁及側壁導聯ST段顯著抬高Figure 5 ECG of this case performed during chest pain attack in August 2019 showes significant elevation of ST-segment in the inferior and lateral leads

圖6 患者2019年8月胸痛發作時出現頻發室早，R on TFigure 6 ECG of this case performed during chest pain attack in August 2019 showes frequent premature ventricular contractions and R-on-T phenomenon

2.1 冠狀動脈痙攣變異型心絞痛的病因及與過敏性疾病的關系 普遍認為冠狀動脈痙攣的發病機制是由冠狀動脈內皮功能障礙引起的，引起內皮功能障礙的因素包括精神壓力、飲酒、使用擬交感神經藥物、低溫以及吸煙等。但是也有個例報道提到另外的可能機制，如2019年ERGLE等[4]報道了一例由妊娠引起的嚴重藥物難治性冠狀動脈血管痙攣性心絞痛：22歲孕婦育雙胞胎17周，反復發作胸痛伴心電圖ST段抬高繼之室性心動過速，植入心律轉復除顫器（ICD）電擊，但仍難以控制癥狀，需要在重癥監護室長期住院，給予硝酸甘油大劑量靜脈注射、鈣通道阻滯劑、苯二氮類藥物，交感神經切除術、鎮靜治療，患者仍有血管痙攣和室性心動過速，因此進行了剖宮產和輸卵管結扎，分娩后患者癥狀迅速緩解，因此分析該患者冠狀動脈痙攣可能與妊娠期間激素水平和神經系統的變化有關。68歲荷蘭女患者，反復出現休息及活動時胸痛，心電圖提示多支冠狀動脈嚴重痙攣，盡管排除了危險因素并應用硝酸鹽和長效鈣離子拮抗劑治療，但癥狀仍不能控制，最終發現可能與患者頻繁使用血管收縮性鼻腔噴霧劑有關[5]。鎂缺乏可能會導致冠狀動脈痙攣，其可阻斷鈣離子通道，并阻止血管平滑肌的收縮。SATAKE等[6]報道了變異型心絞痛患者中存在鎂缺乏，給予鎂劑后可以減少變異型心絞痛患者的冠狀動脈痙攣發作次數。氧自由基會損傷血管內皮細胞，降解一氧化氮，導致血管收縮。MIYAMOTO等[7]曾報道冠狀動脈痙攣患者中氧化應激的生物標志物增加。MIWA等[8]報道冠狀動脈痙攣患者體內抗氧化劑維生素E是降低的。本例患者長期吸煙及工作壓力大可能是冠狀動脈痙攣變異型心絞痛發作的重要原因或誘因，另外其患有過敏性鼻炎，近兩年出現過敏性哮喘，雖然未發現所用藥物（茶堿、孟魯司特、信必可）引起冠狀動脈痙攣的報道，但不能排除與其嚴重冠狀動脈痙攣有一定關系。一項回顧性的隊列研究發現，冠狀動脈無阻塞病變的冠狀動脈痙攣患者中哮喘的發病率明顯高于冠狀動脈粥樣硬化和接受過介入治療的冠狀動脈痙攣患者，提示過敏性鼻炎及哮喘與冠狀動脈痙攣在發病機制上可能有相關性，研究還顯示冠狀動脈痙攣的發生和以前使用過類固醇類藥物有關[9]。該患者曾應用信必可（布地奈德福莫特羅粉吸入劑，皮質激素和長效β2-受體激動劑），可能均與該患者嚴重冠狀動脈痙攣變異型心絞痛有關。

圖7 患者2019年8月發作胸痛時出現Ⅱ度AVB 2.3 s長間歇Figure 7 ECG of this case performed during chest pain attack in August 2019 shows a long interval of second-degree AVB （lasting for 2.3 seconds）

2.2 冠狀動脈痙攣變異型心絞痛的治療 大部分冠狀動脈痙攣變異型心絞痛患者除應用抗血小板、他汀類、硝酸酯類藥物外，加用地爾硫鈣離子拮抗劑后癥狀可以得到控制，效果不理想時加用尼可地爾，一般均可緩解心絞痛癥狀。但是由于冠狀動脈痙攣的病因不是完全清楚，且有很大的個體異質性[10]，因此治療的針對性及治療效果變異很大，多是盲目的、經驗性的、試驗性的用藥，而且停藥后常反復發作，導致急性心肌梗死、嚴重心律失常甚至猝死。李玫等[11]曾報道一例頑固性冠狀動脈痙攣患者應用以上藥物效果均不顯著，后加用貝尼地平后癥狀得以控制。本文患者變異型心絞痛發作時的心電圖結果提示是粗大右冠狀動脈痙攣導致的（下壁、右心導聯ST段抬高，且房室傳導阻滯），但是該患者先后聯合應用了貝尼地平、維拉帕米、地爾硫、尼可地爾等均無效。推測可能原因有：（1）該患者長期吸煙；（2）該患者過敏體質、應用激素類藥物；（3）因過敏性哮喘無法應用阿司匹林。因此除了要求患者堅決戒煙以及很好治療過敏性鼻炎及過敏性哮喘外，對于該患者應用冠狀動脈痙攣藥物治療是否有效并不確定，仍然要警惕夏、秋季節會不會再有發作（連續兩年均是8月份發作）。為避免再次發生嚴重心律失常，需要考慮ICD以及起搏器治療的合理性及必要性。本研究團隊曾報道1例[12]慢血流致變異型心絞痛、Ⅲ度AVB、停搏十幾秒的患者，最終安置了永久起搏器，原因是無法確認患者不再發生慢血流或痙攣。也有文獻報道α1腎上腺素能受體拮抗劑可作為難治性冠狀動脈痙攣的額外治療，有些患者可考慮使用ICD[9]，甚至提到對于粗大右冠狀動脈近端痙攣的患者可以放置支架，但是未達成共識。

總之，冠狀動脈無阻塞病變的變異型心絞痛較勞累型心絞痛更嚴重、發作時間更持久，伴有冷汗、惡心，有時暈厥，癥狀有很大的變異性。當血管痙攣持續足夠長的時間后，會導致心肌梗死，危及生命的心律失常，房室傳導阻滯，有時還會導致猝死。但是由于冠狀動脈造影結果陰性，患者又保持良好的運動耐受性，因此常被醫生忽略。本文患者2年前冠狀動脈造影陰性后曾被診斷為心臟神經官能癥，這對于患者非常危險。因此心血管醫生要充分認識非阻塞性冠狀動脈疾病，尤其在亞洲這一易感人群中[13]，更要重視非阻塞性冠狀動脈疾病的診斷與治療，要對患者認真隨訪，及時給予指導，當藥物效果不理想時及時給予進一步處置。對于有過敏性疾病或應用激素類藥物的患者要特別警惕發生冠狀動脈痙攣的可能性。

作者貢獻：王俐達、戚真進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；王俐達、朱寧進行論文的修訂，英文的修訂；王紀文負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。