高脂血癥性急性胰腺炎的治療進(jìn)展

趙云 綜述 趙禮金 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科，貴州 遵義 563000

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指胰腺消化酶被激活后對(duì)胰腺自身及其周圍臟器產(chǎn)生消化作用而引起的炎癥性疾病，是臨床上常見的急腹癥，輕型易于治療，重型病情兇險(xiǎn)，病死率高，是外科急腹癥中最棘手的疾病之一。在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為每年每10萬人中發(fā)生13~45例[1]。我國以膽源性胰腺炎最常見，其次是酒精性胰腺炎，而高脂血癥是AP的第三大病因。由于我國目前生活水平的提高和飲食配伍的不合理，高脂血癥發(fā)病率明顯增高。在21 世紀(jì)初，高脂血癥性胰腺炎(hyperlipidemic pancreatitis，HLP)的發(fā)病率(22%)已經(jīng)超過了酒精性胰腺炎(16%)，位居我國AP 病因的第二位[2-4]。據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)[5]在2015年發(fā)布的指南中指出，AP合并血清甘油三脂＞11.3 mmol/L或靜脈乳糜血即可診斷為高脂血癥性胰腺炎(HLP)。迄今為止，HLP的確切病理生理機(jī)制尚不清楚，目前最普遍認(rèn)同的理論是由HAVEL[6]提出來的毒性游離脂肪酸學(xué)說。此外，國內(nèi)外學(xué)者提出可能的發(fā)生機(jī)制還可能包括微循環(huán)障礙[7-8]、鈣穩(wěn)態(tài)異常[9]、遺傳學(xué)因素[10]等。HLP患者的臨床表現(xiàn)與其他病因引起的胰腺炎并無明顯區(qū)別，仍以持續(xù)性的上腹部或左上腹部疼痛、腹脹、嘔吐為最主要的特征，但其病情更重、并發(fā)癥發(fā)生率及病死率更高[11]，而目前對(duì)于HLP的治療措施尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此，本文就高脂血癥性胰腺炎的治療結(jié)合新近的相關(guān)文獻(xiàn)做一綜述，擬為臨床上對(duì)該疾病的治療提供一定的理論依據(jù)。

1 降脂藥物治療

對(duì)于HLP 患者而言，降脂治療是最核心的治療。目前最普遍的降脂藥物包括貝特類、他汀類、煙酸等藥物。貝特類藥物是一類苯氧芳酸類過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPAR-α)的合成激動(dòng)劑，PPAR-α可激活決定與高密度脂蛋白C代謝有關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的5個(gè)關(guān)鍵基因，并通過調(diào)控基因的表達(dá)來降低極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)的生成量，進(jìn)而使脂蛋白酯酶的活性增強(qiáng)，促進(jìn)VLDL的代謝減低血清甘油三酯(triglyceride，TG)的濃度。另外，貝特類藥物還能提高高密度脂蛋白濃度[12]，是單純高膽固醇血癥或混合型高脂血癥患者的首選藥物。他汀類藥物一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，HMG-CoA 還原酶是肝細(xì)胞合成膽固醇過程中的限速酶，能催化HMG-CoA 生成甲羥戊酸，甲羥戊酸的生成是內(nèi)源性膽固醇合成的關(guān)鍵步驟，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA 進(jìn)而使甲羥戊酸生成障礙，阻礙肝臟內(nèi)源性膽固醇的生成，并代償性地增加了肝細(xì)胞膜上低密度脂蛋白受體的合成，該藥不良反應(yīng)輕微，是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的降脂藥物。雖然大部分患者耐受性良好，但少數(shù)患者還是出現(xiàn)肝酶升高、血糖升高、肌病等副作用[13]，若大劑量應(yīng)用還能導(dǎo)致肝毒性[14]。煙酸為維生素B 族之一，大劑量煙酸能通過抑制肝臟合成TG 和VLDL 的分泌，降低血清TG，在服用后的1~4 h 內(nèi)可降低血漿TG 和VLDL，但是其降低低密度脂蛋白的作用緩慢，用藥5~7 d 生效，3~5 周達(dá)最大效應(yīng)，適用于混合型高脂血癥、高TG 血癥，不僅如此，煙酸還是少有的能降低脂蛋白(a)的調(diào)脂藥物。有文獻(xiàn)建議，當(dāng)患者能夠耐受口服時(shí)，應(yīng)開始進(jìn)行口服降脂治療[15]。

2 胰島素和低分子肝素治療

研究表明胰島素能夠激活脂蛋白酶活性，增加外周脂蛋白沒酶的合成作用，加速TG 和乳糜蛋白的分解，達(dá)到降低血TG濃度的目的[16-17]。糖尿病患者血糖控制差，GARG 等[15]建議胰島素輸注速度為每小時(shí)0.1~0.3 U，用以降低TG 水平。但在一項(xiàng)回顧性研究中[18]發(fā)現(xiàn)，與保守治療相比較，靜脈注射胰島素不會(huì)導(dǎo)致高脂血癥患者血漿TG 水平下降的更快，但該研究樣本數(shù)量較小，不具備說服力，仍需要更多的臨床證據(jù)加以證實(shí)。低分子肝素是一種抗凝劑，能夠減輕HLP患者血液的高凝狀態(tài)，改善胰腺微循環(huán)，不僅如此，它還能增加脂肪酶的量、加速脂肪的水解，從而降低血脂濃度。有報(bào)道顯示低分子肝素治療HLP患者的療效顯著，能有效緩解患者的臨床癥狀，縮短病程[19]。雖然肝素使血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的脂蛋白脂肪酶升高，但升高效應(yīng)是暫時(shí)性的，隨后會(huì)導(dǎo)致脂蛋白脂肪酶缺乏，進(jìn)而使得TG 反跳性的上升，故單用肝素是否恰當(dāng)仍需要進(jìn)一步的研究[20]。以往的研究中，胰島素和肝素也被用作治療嚴(yán)重高脂血癥的單一療法，在KUCHAY等[21]的研究顯示，兩者結(jié)合使用時(shí)則會(huì)取得的效果更加顯著，但目前臨床上還沒有研究確切的給出應(yīng)用肝素和胰島素治療的最佳途徑(靜脈注射或者皮下注射)，今后還需要通過更多的臨床實(shí)驗(yàn)才能得知。

3 血漿置換

自從1978年首次報(bào)道血漿置換能降低TG水平以來，血漿置換一直作為一種臨床上常用的治療手段。血漿置換是將患者富含TG和炎性介質(zhì)的血漿更換為新鮮健康的血漿，可以迅速降低血漿TG水平，還能去除促炎細(xì)胞因子，減少氧化應(yīng)激。血漿置換也被美國血液凈化學(xué)會(huì)作為1C 級(jí)推薦。吳世浪[22]在研究中發(fā)現(xiàn)，早期血漿置換能顯著改善HLP 患者的病情，減少并發(fā)癥發(fā)生率、降低近期死亡率及復(fù)發(fā)率。RAO等[23]建議治療高甘油三酯血癥所致胰腺炎時(shí)，在血清甘油三酯＞1 000 mg/dL，合并低鈣血癥、乳酸酸中毒、器官功能障礙或衰竭時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血漿置換。日本學(xué)者[24]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，血漿置換療法對(duì)于HLP患者并沒有額外的降低甘油三脂水平或改善預(yù)后的效果，ADIAMAH 等[25]也認(rèn)為，血漿置換雖然能顯著降低血甘油三酯濃度(85%)，但是對(duì)于患者的死亡率和復(fù)發(fā)率并沒有影響。對(duì)此，有學(xué)者表示造成該結(jié)果的原因可能是因?yàn)檠獫{置換時(shí)機(jī)的延誤導(dǎo)致的，并建議應(yīng)在癥狀開始后于48 h內(nèi)進(jìn)行治療[26]。對(duì)于血漿置換的治療起點(diǎn)和治療終點(diǎn)問題，也有學(xué)者[15]推薦HLP患者應(yīng)于36 h 內(nèi)進(jìn)行，并將TG＜500 mg/dL 為治療終點(diǎn)。但因?yàn)槿狈Ω哔|(zhì)量的臨床證據(jù)及大量的研究，血漿置換的治療效果及治療時(shí)機(jī)仍需要進(jìn)一步的研究。

4 血液濾過

血液濾過是通過模仿腎單位的濾過重吸收原理設(shè)計(jì)的，將患者的動(dòng)脈血通過過濾器時(shí)，血漿內(nèi)的水分和溶質(zhì)被選擇濾過，以達(dá)到清除潴留于血中的過多水分和溶質(zhì)的治療目的，因此有人形象的將血液濾過稱作“人工腎小球”。血液濾過應(yīng)用于HLP患者時(shí)，可以起到降低血清TG水平、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定的作用，并能抑制炎癥的發(fā)展。伍彥輝等[27]的研究中顯示，對(duì)于HLP 患者，短時(shí)血濾能起到即降低血脂，又可阻斷炎性介質(zhì)的持續(xù)釋放和胰腺的繼續(xù)壞死的作用。李伯和等[28]認(rèn)為雙重血液濾過降低血液中TG 的效果顯著，并能改善重癥胰腺炎患者預(yù)后。此外，蔡樹冰等[29]認(rèn)為雙重血漿濾過能夠迅速降低血中TG 水平，顯著減輕患者臨床癥狀且不良反應(yīng)少，是一種高效、安全、有效的治療方法。有研究顯示1~2次的血漿濾過可讓血TG水平從5 000 mg/dL下降至1 000 mg/dL，由此可見其效果顯著，但其缺點(diǎn)則是價(jià)格較為昂貴[30]。

5 血液灌流

血液灌流是將患者血液引入灌流器中，通過灌流器中的吸附劑將血液中的外源性或內(nèi)源性毒素清除，并將凈化了的血液輸回患者體內(nèi)的一種治療方法。其特點(diǎn)是能去除血液中分子量大、脂溶性高且能與蛋白質(zhì)結(jié)合的毒素或藥物。王菊香等[31]、陳明武[32]的研究表明，HP 降低HLP 患者血中TG 水平的效果顯著，能有效的改善患者的臨床結(jié)局。對(duì)于HLP患者，早期血液灌流能有效降低血脂，清除炎性介質(zhì)，阻止病程進(jìn)展，改善預(yù)后[33]。HUI等[34]發(fā)現(xiàn)，單一血液灌流治療高脂血癥性重癥胰腺炎(hyperlipidemic severe pancreatitis，HLSAP)的主要問題是在于血脂和炎性因子的反彈，只有在每24~48 h 進(jìn)行一次血液灌流治療才能達(dá)到滿意的效果。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)血液灌流聯(lián)合連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過治療后，患者體內(nèi)的C反應(yīng)蛋白、血清總膽固醇、甘油三酯濃度降低明顯，治療效果高于單純血液灌流，較為推薦[35]。

6 中西醫(yī)聯(lián)合治療

中醫(yī)上認(rèn)為，HLP的病理基礎(chǔ)是“痰瘀互結(jié)”，“痰濁內(nèi)盛”是發(fā)病的根本[36-37]。“痰濁”即為血液中過高的脂質(zhì)，從而表現(xiàn)出“黏、滯、聚、塞”等特點(diǎn)，胰腺微循環(huán)障礙致血流動(dòng)力學(xué)改變即為“由痰致瘀”，痰瘀理論與HLP 的發(fā)生密切相關(guān)，中醫(yī)上常用依據(jù)此理論進(jìn)行HLP 的醫(yī)治。LIU 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯具有化痰清濁的功能，在降低多種炎性指標(biāo)的同時(shí)，還能阻斷過氧化酶體增殖物激活受體γ，快速降脂，從而達(dá)到治療的目的。林飛克等[39]通用丹參川穹注射液治療HLP發(fā)現(xiàn)，其治療有效且尚未發(fā)現(xiàn)過敏和輸液反應(yīng)，值得推廣。由于HLP 患者病因復(fù)雜，病情變化無常，單一的西醫(yī)或中醫(yī)治療尚不能有效地控制，故近年來聯(lián)合治療在臨床上已經(jīng)成為一種趨勢(shì)。馬林等[40]通過將降脂清腸湯和奧曲肽聯(lián)合運(yùn)用于HLP患者發(fā)現(xiàn)，其療效肯定，能有效降低血黏度和血脂，值得臨床推廣。上述材料可知，血液灌流和柴芍承氣湯對(duì)HLP患者均有一定的療效，而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，將二者聯(lián)合使用能取得更為顯著的療效[41]。同樣的，楊亮等[42]認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合治療能改善患者臨床癥狀，縮短住院天數(shù)。筆者認(rèn)為，中西醫(yī)聯(lián)合治療療效肯定，副作用少，是目前臨床上值得推廣的治療方法。

7 基因治療

基因突變是原發(fā)性HLP患者的主要病因，代表基因包括脂蛋白脂肪酶、甘油磷酸肌醇錨定高密度脂蛋白結(jié)合蛋白以及載脂蛋白A-V 基因突變。GAUDET等[43]在對(duì)14位AAV1-LPLS447X基因突變的家族性高脂血癥患者進(jìn)行基因治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩年內(nèi)并未出現(xiàn)并發(fā)癥及安全問題，并且一半的患者在3~12周時(shí)間內(nèi)空腹TG 降低了40%，但持續(xù)時(shí)間不長，TG 水平隨后又恢復(fù)至基線水平。這首次證明了單基因治療干預(yù)得到了持續(xù)的轉(zhuǎn)基因表達(dá)和臨床效益。目前對(duì)于基因治療方面的嘗試及報(bào)道較少，這可能涉及高昂的治療費(fèi)用或是倫理問題，但是不得不說基因治療是一個(gè)極有前景的治療手段，是值得去研究和探索的，希望有朝一日能更好的應(yīng)用于臨床。

8 展望

綜上所述，HLP患者最核心的治療是降低血脂水平，防止全身炎癥反映的發(fā)生。在LEES 等[44]的脂蛋白分型中，Ⅰ型、Ⅳ型和Ⅴ型易發(fā)生胰腺炎，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這三種類型的高脂血癥患者血清TG 水平超過1 000~2 000 mg/dL 是一個(gè)可識(shí)別的危險(xiǎn)因素[45]。美國胃腸病學(xué)會(huì)指南建議所有TG＞500 mg/dL水平的患者都應(yīng)進(jìn)行遺傳檢測(cè)，若TG＞1 000 mg/dL，應(yīng)該采集血清甘油三酯并且考慮其病因[46]。因此，當(dāng)患者懷疑是HLP時(shí)，需盡快進(jìn)行血清甘油三酯的評(píng)估并行相應(yīng)的處理。對(duì)于HLP的治療，臨床上越來越傾向于聯(lián)合治療，不同的患者可以考慮選擇不同的聯(lián)合治療方案。不少研究[47-50]顯示毛恩強(qiáng)等[51]的五聯(lián)療法(即血液凈化、降血脂藥物、低分子量肝素、胰島素、全腹皮硝外敷)能減輕患者癥狀、保護(hù)器官功能、減少死亡率，目前較為推薦。另外，考慮到HLP 的病情較兇險(xiǎn)，因此臨床醫(yī)生需警惕該疾病的發(fā)生發(fā)展，并針對(duì)不同的情況做出及時(shí)、有效的處理。另外，筆者認(rèn)為未來所研究的方向可考慮如何從發(fā)病機(jī)制這個(gè)角度上去阻斷HLP 的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展，控制病情，以降低重癥患者的死亡率，改善患者的臨床結(jié)局。