SpyGlass治療難治性膽管結石有效性和安全性的Meta分析*

陳俊宏，聞麗加，劉凱

（吉林大學第一醫院肝膽胰外科，吉林長春 130012）

膽管結石是最常見的膽道疾病之一。目前，內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）已成為治療膽管結石的首選方法。然而，10%～15%的膽管結石需要在額外的技術介入下才能取出[1-2]。這類結石被稱之為難治性膽管結石（difficult bile duct stones，DBDS），包括大結石、多發結石、嵌頓性結石、肝內膽管或膽囊管結石、狹窄附近的結石等。2015年面世的第二代SpyGlass 單人操作膽道鏡（SpyGlass DS），較第一代大幅提升了可視性和可操作性，并可通過液電碎石或激光碎石提高DBDS的治愈率[3-4]。本研究通過納入目前已發表的中英文文獻，系統、全面地評價SpyGlass 治療DBDS 的有效性和安全性，并比較第一代與第二代SpyGlass、液電碎石與激光碎石治療DBDS的療效差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

計算機檢索中國知網、維普數據庫、萬方數據庫、MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library 和Web of Science 建庫至2021年2月的相關研究。中文檢索詞包括： SpyGlass 單人操作膽道鏡、SpyGlass、膽道鏡、膽管結石；英文檢索詞包括：SpyGlass、 cholangioscopy、 cholangiopancreatoscopy、choledochoscopy、 electrohydraulic lithotripsy、 laser lithotripsy。由3位研究人員根據制定標準獨立進行文獻篩選、方法學質量評價和資料提取，如遇意見分歧，則通過討論和協商解決。提取資料包括文獻的基本特征和SpyGlass治療的各種結局指標。

采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評價觀察性研究的方法學質量[5]，最高計9 分，包括選擇、可比性和結局3 項內容；采用修改后的JADAD 量表評價隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的方法學質量[6]，包括隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出和退出4 項內容，1～3分為低質量，4～7分為高質量。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①DBDS 的治療是通過一代或二代SpyGlass 進行；②碎石方法為液電碎石或激光碎石；③每項研究樣本量不小于10。

1.2.2 排除標準①重復發表的研究；②會議報告、病例報道、綜述、摘要、評論；③無結局指標或無基線數據。

1.3 結局指標

①結石完全清除率：一次或多次取石后成功取出所有結石的患者數/總患者數×100%；②結石單次清除率：一次取石后成功取出所有結石的患者數/總患者數×100%；③結石完全清除所需的取石次數；④不良事件發生率：ERCP 術后胰腺炎、膽管炎、出血、穿孔是主要不良事件，其他不良事件包括發熱、腹痛、惡心嘔吐、膽道狹窄、一過性菌血癥、無癥狀高淀粉酶血癥、室性心動過速和吸入性肺炎等。

1.4 統計學方法

選用R 軟件3.6.0 計算合并值[7]，Freeman-Tukey雙重反正弦變換進行單個率的合并，根據中位數和極差估計均值和標準差進行連續性變量的合并[8]。由于研究場景和研究人群存在差異，合并效應量采用隨機效應模型[9]。用I2來評估研究間的異質性，I2<25%表示無異質性，25%≤I2<50%表示存在輕度異質性，50%≤I2<75%表示存在中度異質性，I2≥75%表示高度異質性。通過漏斗圖、Egger’s 檢驗[10]、Duval 和Tweedie’s 剪補法[11]評估主要結局指標的發表偏倚。在敏感性分析中，依次刪除每項研究，并觀察其余研究的合并值是否發生明顯變化。本研究還進行了基于研究設計、SpyGlass類型和碎石方法的亞組分析。為探討引起異質性的潛在來源，使用多個協變量進行Meta 回歸分析，包括研究地區、研究背景、研究設計、樣本量、SpyGlass 類型和碎石方法等。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索流程

初檢共獲得1 873 篇相關研究，剔除重復研究后得到900篇，通過標題和摘要排除后剩余51篇，排除樣本量小于10的研究6篇、使用其他類型膽道鏡的研究3 篇、治療普通膽管結石的研究2 篇、無結局指標的研究3篇，最終37篇研究[12-48]符合納入標準。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價

最終包含3 728 例患者在內的37 項研究[12-48]符合納入標準，其中16項來自美洲、13項來自亞洲、6項來自歐洲，2 項是多國家研究。6 項RCT，31 項觀察性研究。19 項研究使用SpyGlass，13 項研究使用SpyGlass DS，5項研究使用了兩種技術。15項研究采用液電碎石，12 項研究采用激光碎石，10 項研究采用了兩種碎石方法。在觀察性研究中，隨訪時間和失訪比例存在缺失，大多數研究未設置對照組進行比較。因此，納入的研究中沒有對照組的最多獲得4分，有對照組的最多可獲得6分。所有RCT研究在隨機序列的產生和隨機化隱藏中均表現為低風險，但由于手術治療的特殊性，所有研究均未能實施盲法，其中2 項研究[12-13]未描述撤出的數目或理由。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 SpyGlass有效性和安全性的分析結果

2.3.1 結石完全清除率共有36 項研究報道了結石完全清除率。異質性檢驗：P<0.01 且I2=73%，為中度異質性。采用隨機效應模型分析，Meta 合并的值為0.947（95%CI：0.920～0.970）。敏感性分析表明：無任何一項研究能明顯影響合并的效應值，最大的變化發生在剔除MIZRAHI 等[31]的研究時，合并值變為0.952（95%CI：0.928～0.973，I2=66%）。見圖2。

圖2 結石完全清除率合并的森林圖Fig.2 Forest plot of pooled complete stone clearance rate

2.3.2 結石單次清除率共有33 項研究報道了結石單次清除率。異質性檢驗：P<0.01 且I2=86%，為高度異質性。采用隨機效應模型分析，Meta 合并的值為0.747（95%CI：0.682～0.807）。敏感性分析表明：無任何一項研究能明顯影響合并的效應值，最大的變化發生在剔除KURIHARA 等[27]的研究時，合并值變為0.766（95%CI：0.711～0.818，I2=81%）。見圖3。

圖3 結石單次清除率合并的森林Fig.3 Forest plot of pooled single-session stone clearance rate

2.3.3 結石完全清除所需的取石次數共有30項研究報道了取石次數。異質性檢驗：P<0.01 且I2=93%，為高度異質性。采用隨機效應模型分析，Meta 合并的值為1.10（95%CI：1.080～1.120）。敏感性分析表明：無任何一項研究能明顯影響合并的效應值，最大的變化發生在剔除TUROWSKI 等[38]的研究時， 合并值變為1.07 （95%CI： 1.050～1.090，I2=66%）。見圖4。

圖4 取石次數合并的森林圖Fig.4 Forest plot of pooled stone removal times

2.3.4 不良事件發生率共有37 項研究報道了不良事件發生率。異質性檢驗：P<0.01 且I2=80%，為高度異質性。采用隨機效應模型分析，Meta 合并的值為0.065（95%CI：0.046～0.087）。敏感性分析表明：無任何一項研究能明顯影響合并的效應值，最大的變化發生在剔除FISHMAN 等[14]的研究時，合并值變為0.069（95%CI：0.050～0.091，I2=79%）。見圖5。

圖5 不良事件發生率合并的森林圖Fig.5 Forest plot of pooled adverse events rate

2.3.5 發表偏倚Egger’s 檢驗結果顯示：P=0.685，表明不存在發表偏倚。見圖6。

圖6 發表偏倚Fig.6 Publication bias

2.4 第一/二代SpyGlass 和液電碎石與激光碎石的療效差異

在37項研究中，按照研究設計不同分為RCT和觀察性研究兩個亞組，按照SpyGlass 類型不同分為SpyGlass 和SpyGlass DS 兩個亞組，按照碎石方法不同分為液電碎石和激光碎石兩個亞組。各亞組分析的I2指數、合并效應值及95%CI見表2。通過比較發現，二代SpyGlass在結石完全清除率、結石單次清除率、取石次數上優于一代SpyGlass（97.3%和92.2%、80.3%和67.8%、1.03和1.27次）；激光碎石在結石完全清除率、結石單次清除率、取石次數和不良事件發生率上優于液電碎石（97.8%和91.0%、80.4% 和70.1%、1.06 和1.19 次、6.5%和7.8%）。通過進一步排除分析，將原亞組中造成極大異質性的研究移除，并得到新的合并值，以增強證據可信度，關于結石完全清除率，RCT 組刪除BANG 等[45]研究后的合并值為0.916（95%CI：0.862～0.960，I2=23%），SpyGlass DS 組刪除MIZRAHI 等[31]研究后的合并值為0.985（95%CI：0.971～0.995，I2=0%）。這些亞組分析結果與主要分析結果一致，表現出較強的異質性（除外部分處理過的亞組）。

表2 亞組分析Table 2 Subgroup analysis

2.5 Meta回歸分析

SpyGlass 類型 （P=0.030） 和碎石方法（P=0.020）是結石完全清除率的顯著異質性來源，分別占總異質性的43.5% 和48.2%，研究地區（P=0.006）是不良事件發生率的重要異質性來源，占總異質性的57.8%，未發現影響結石單次清除率的重要因素。

3 討論

DBDS 難以通過常規ERCP 術成功取出，隨著膽道鏡技術的發展，已能夠在ERCP手術過程中通過直視系統直接進行液電或激光碎石。因此，膽道鏡技術成為去除DBDS 的一個更好的選擇。目前，有3 種不同類型的經口膽道鏡用于臨床治療，包括直接經口膽道鏡、雙操作者“母嬰”式膽道鏡和單人操作膽道鏡（SpyGlass）[49]。近年來，各種研究都對SpyGlass的有效性和安全性進行了評估，但這些研究大多都是觀察性研究或樣本量有限，缺乏證據級別更高的RCT 研究作為支持。

JIN 等[50]發表了一篇關于SpyGlass 引導下碎石治療復雜膽管結石的系統綜述和Meta 分析，但該研究存在一定的局限性，沒有納入所有可用的RCT研究，而且將不同類型的研究進行匯總分析，把研究設計的差異作為異質性的重要來源，直接合并降低了證據的可信度。

MCCARTY 等[51]評價經口膽道鏡療效的Meta 分析結果顯示：經口膽道鏡的結石完全清除率高（91.2%，95%CI：0.881～0.936），不良事件發生率低（8.9%，95%CI：0.065～0.122），但這項研究分析了各種類型的經口膽道鏡而并不局限于SpyGlass。筆者對來自國內外的37 項研究進行Meta 分析，全面而系統地評價了SpyGlass 治療DBDS 的能力，進一步將結石清除率分為結石單次和完全清除率；在亞組分析中，評估了第一代與第二代SpyGlass的性能，同時比較液電碎石與激光碎石治療DBDS的療效差異；更重要的是，筆者將高質量的RCT 研究進行亞組分析，彌補了GALETTI 等[52]研究的缺陷，他們在刪除異常值后，僅對兩項RCT 研究分析就得到了結石完全清除率的合并值，而Meta分析合并的結果經過Grade系統證據評級顯示為低質量。

張航等[53]報道，SpyGlass 治療DBDS 的結石完全清除率高（94.7%和90.6%），與本研究結果較為一致，且張航等[53]指出，SpyGlass 直視下取材，能提高對膽管不明性質病變的診斷準確率（89.5%），這種優越的診斷性能是本Meta分析未能體現的。

本研究中，亞組分析因素包括研究設計、SpyGlass類型和碎石方法，對于結石完全清除率和不良事件發生率，RCT組的異質性（56%和36%）均明顯低于觀察性組（75%和83%），將BANG 等[45]的研究從結石完全清除率中剔除后，RCT 組的異質性從56%降至23%，效應值也從0.939 降至0.916，BANG等[45]的研究支持更高的結石完全清除率，可能是因為排除了肝內膽管結石和膽囊管結石這兩類更為復雜的DBDS，并且采用的是意向性治療分析，即：將SpyGlass DS 組治療失敗的患者交替到對照組繼續治療直至成功。SHAH 等[54]在一項對照研究中表明，與一代SpyGlass相比，新型數字化系統明顯改善了圖像質量，提供了更寬的視野和更大的工作通道，并優化了設備尖端，使插管更加方便。本研究結果顯示：在結石清除上SpyGlass DS 較SpyGlass 性能更加優越，表現為異質性更低（51%和79%）和效應值更高（0.973和0.922），尤其是剔除了MIZRAHI等[31]這一異常值后，DS系統的清除率更是達到了98.5%，且余下研究間表現出良好的同質性（I2=0%）。關于碎石方法，VELD 等[55]發表的一篇系統綜述，比較了所有類型的碎石方法，激光碎石、液電碎石和體外碎石在ERCP 失敗后治療復雜膽管結石的成功率分別為95.1%、88.4%和84.5%。由此可見，激光碎石是治療復雜膽總管結石最佳的方法。而本Meta分析也表明：通過SpyGlass 治療DBDS，激光碎石的結石完全清除率（97.8%）優于液電碎石（91.0%）。

本研究中，約5.3%的患者使用SpyGlass 仍然無法成功治療DBDS。筆者總結了以下4 種可能造成取石失敗的原因：①十二指腸鏡操作受空間限制；②插管困難；③SpyGlass無法深入到結石部位；④碎石探頭無法瞄準結石。這4種情況都是建立在不利的解剖和結石因素上，解剖因素包括術后異常解剖、壺腹部周圍憩室或結石下端狹窄，結石因素包括大結石、多發結石、嵌頓性結石或結石位于肝內膽管或膽囊管等取石困難部位。

雖然在本研究中，不良事件的發生率很低（6.5%），但一些關于SpyGlass的研究報道了較高的不良事件發生率，如LüBBE 等[56]報道19.1%的患者術后發生不良事件均與SpyGlass 相關，TIEU 等[24]和SETHI 等[57]報道，ERCP 聯合SpyGlass 術后不良事件發生率是單獨行ERCP 術的兩倍?？赡艿脑蛉缦拢孩賁pyGlass 進入膽管前必須行內鏡下括約肌切開術，這可能會增加出血的風險；②SpyGlass操作時間往往較長，沖洗時膽管壓力增高，可能引發膽管炎。因此，在ERCP術前應預防性給予抗生素。

本研究仍然存在一定的局限性。首先，各項研究間存在明顯的異質性，尤其是結石單次清除率和取石次數這兩項結局指標，因不同研究間單次成功定義不同，如SpyGlass 首次取石失敗而在額外ERCP 術介入下完成取石，雖不能認為SpyGlass首次治療成功，但又沒有經歷第二次SpyGlass手術，針對取石次數，部分研究用中位數和極差去估計均值和標準差，便于合并結果的同時會造成與真實值間的偏差；其次，納入的大部分研究為觀察性且缺乏對照組，RCT研究的方法學評分也并非都是高質量。筆者通過進一步的亞組分析和Meta回歸分析發現，研究設計、SpyGlass類型和碎石方法是異質性的重要來源。盡管如此，合并數量眾多的研究仍無法避免較為明顯的異質性，但運用敏感性分析和排除分析后，合并值未發生明顯變化，證實了本研究結果是可靠的。

綜上所述，SpyGlass治療DBDS是有效和安全的。當常規取石方法失敗時，它可以作為一種良好的治療方法，使用二代SpyGlass結合激光碎石可能會得到更好的治療效果，但仍需進一步大樣本量的RCT 研究來證實。