高同型半胱氨酸血癥不同診斷切點對高血壓患者心腦動脈粥樣硬化的影響

李雷，楊瑞玲，李麗燕，王春晴，趙旭東，李平靜，趙雅莉

本研究創新點：

本研究首次探討不同切點（同型半胱氨酸≥10 μmol/L，≥15 μmol/L）的高同型半胱氨酸血癥對腦卒中、冠心病發生率的影響，為高同型半胱氨酸血癥引起的心腦血管疾病的防治策略提供了依據。

本研究不足：

本研究樣本量小，未能將糖尿病、吸煙等危險因素納入，由于選擇的患者是體檢人群，冠心病的診斷未能采用金標準（冠狀動脈造影）。將來需要多中心、更大樣本量進一步研究。

高同型半胱氨酸血癥已成為動脈粥樣硬化新的危險因素。研究表明，高血壓和高同型半胱氨酸血癥在導致心腦血管疾病上具有協同作用，使心腦血管事件的發生率成倍增加［1］。目前國內對高同型半胱氨酸血癥的診斷切點尚有爭議，導致醫生在其臨床防治策略方面存在困惑。以往將同型半胱氨酸（Hcy）≥15 μmol/L作為高同型半胱氨酸血癥的診斷標準［2］。近年不少學者將Hcy≥10 μmol/L作為高同型半胱氨酸血癥的診斷標準［3］。診斷標準降低，將干預高同型半胱氨酸血癥的“窗口”提前，以減少其對心腦血管疾病造成的危害。也有學者認為，將高同型半胱氨酸血癥的診斷切點從15 μmol/L降至10 μmol/L，缺乏相關的理由和證據［4］。本研究探討高同型半胱氨酸血癥不同診斷切點對腦卒中、冠心病發生的影響，為高同型半胱氨酸血癥引起的心腦血管疾病防治策略提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年10—11月在徐州醫科大學附屬醫院全科醫學科及健康中心新診斷為輕中度高血壓〔140 mm Hg≤收縮壓 ＜180 mm Hg和 /或 90 mm Hg≤舒張壓＜110 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa〕的患者168例。根據患者Hcy水平分為：A組（Hcy＜10 μmol/L）50例，男32例、女18例，平均年齡（60.6±4.7）歲；B組（10 μmol/L≤Hcy＜15 μmol/L）52例，男32例、女20例，平均年齡（60.3±4.3）歲；C組（Hcy≥15 μmol/L）66例，男42例、女24例，平均年齡（60.8±4.8）歲。3組患者的性別、年齡比較，差異無統計學意義（χ2=0.08，F=0.17，P＞0.05）。納入標準：（1）無腎臟疾病、糖尿病等病史；（2）無肝腎功能不全、精神疾病、感染性疾病、慢性消耗性疾病和惡性腫瘤；（3）未服用以下藥物：葉酸、B族維生素、降壓、降糖、調脂及血管活性藥物等；（4）無吸煙、飲酒史；（5）簽知情同意書者。本研究經徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 收集患者的體質指數、收縮壓、舒張壓、血脂（總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白）、空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿酸、葉酸、Hcy，檢測基礎狀態下肱動脈內皮功能和頸動脈內膜中層厚度（IMT），進行顱腦CT以及冠狀動脈CT血管造影（CTA）檢查。基礎狀態是指清醒，靜臥；測試前至少禁食12 h；室內溫度在20～25 ℃；體溫正常。

1.2.1 體質指數與血壓測量 測量基礎狀態下患者的體質量、身高及血壓。血壓測量參照《中國高血壓基層管理指南》［5］，在上午8：00～9：00進行，應用國際標準認證合格的上臂式自動（電子）血壓計，測量患者右上臂血壓。

1.2.2 實驗室檢查 患者禁食12 h以上，清晨空腹抽取靜脈血，應用全自動生化分析儀檢測血脂、空腹血糖、尿酸。糖化血紅蛋白檢測應用高壓液相法，葉酸及Hcy檢測采用化學發光法。

1.2.3 肱動脈內皮功能檢測 參照Celermajar D S介紹的方法［6］，應用Hpsonos5500彩色多普勒診斷儀、7.0 MHz線陣探頭以右肘關節上10 cm處肱動脈為靶目標，用二維超聲成像測定其內徑，探查深度4 cm，在心室舒張末期（即同步心電圖R波頂點時）測量血管前后內膜間的寬度，測量3個心動周期，取平均值。首先，測定靜息狀態下右肱動脈內徑（D0），然后將血壓計袖帶附于患者右前臂肘關節下2～3 cm處，給袖帶充氣至 250 mm Hg，維持 4 min 后迅速放氣，60～90 s時，測定肱動脈內徑（D1）。休息至少10 min，囑患者舌下含服硝酸甘油 0.5 mg，3～4 min后，再次記錄肱動脈內徑（D2）。肱動脈內皮依賴性舒張功能（EDD）=（D1-D0）/D0×100%；硝酸甘油介導的舒張功能（NMD）=（D2-D0）/D0×100%。

1.2.4 頸動脈IMT檢測 暴露患者頸部，舒張期分別于兩側頸動脈分叉部位近端約10 mm處測量IMT，取4次測量的平均值為最終的頸動脈IMT［7］。整個試驗由1位高年資的超聲科醫師進行操作。

1.2.5 顱腦 CT 采用 GE proLightSpeed plus 16 排螺旋CT機，掃描參數：管電壓120 kV，管電流160 mA，層厚 1～5 mm。顱腦 CT 顯示梗死灶的直徑 2～15 mm 為腔隙性腦梗死。

1.2.6 冠狀動脈CTA 采用西門子SOMATOM DefjnⅢon雙源CT機，掃描范圍：氣管隆突下1 cm到心臟下緣1.5 cm。掃描參數：球管電壓120 kV，球管電流 350 mA，準直器寬度 64 mm×0.6 mm，球管旋轉時間 0.33 s，掃描時間 6～14 s。至少一支冠狀動脈管腔狹窄≥50%診斷冠心病［8］。

1.3 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件分析數據。計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。輕中度高血壓患者發生腔隙性腦梗死和冠心病風險因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者臨床資料比較 3組患者葉酸、Hcy水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。其中A組葉酸水平高于B組、C組，B組葉酸水平高于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）；A組Hcy水平低于B組、C組，B組Hcy水平低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）。3組體質指數，收縮壓、舒張壓、血脂、空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿酸比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 3組患者肱動脈內皮功能及頸動脈IMT比較 3組肱動脈EDD、頸動脈IMT比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。其中A組肱動脈EDD高于B組、C組，B組肱動脈EDD高于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）；A組頸動脈IMT低于B組、C組，B組頸動脈IMT低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）。3組NMD比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 3組患者腔隙性腦梗死和冠心病的發生率比較A組、B組、C組腔隙性腦梗死發生率分別為12.0%（6/50）、28.9%（15/52）、47.0%（31/66）。3組腔隙性腦梗死發生率比較，差異有統計學意義（χ2=16.434，P＜0.001）；其中C組腔隙性腦梗死發生率高于A組（χ2=16.015，P＜0.001）、B組（χ2=4.016，P=0.045），B組腔隙性腦梗死發生率高于A組，差異有統計學意義（χ2=4.425，P=0.035）。A組、B組、C組冠心病發生率分別為10.0%（5/50）、11.5%（6/52）、27.3%（18/66）。3組冠心病發生率比較，差異有統計學意義（χ2=7.670，P=0.022）；其中C組冠心病發生率高于A組（χ2=5.339，P=0.021）、B組（χ2=4.444，P=0.035），差異有統計學意義；A組和B組冠心病的發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.063，P=0.802）。

表1 三組患者的臨床資料比較（±s）Table 1 Comparison of clinical data among three groups of patients

表1 三組患者的臨床資料比較（±s）Table 1 Comparison of clinical data among three groups of patients

注：與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；Hcy=同型半胱氨酸，EDD=內皮依賴性舒張功能，NMD=硝酸甘油介導的舒張功能，IMT=內膜中層厚度

組別 例數 體質指數（kg/m2）收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）總膽固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）A 組 50 25.87±1.92 146±8 91±9 5.78±0.59 1.72±0.45 3.20±0.50 1.02±0.17 B 組 52 25.28±2.00 143±10 92±9 5.54±0.58 1.66±0.41 3.10±0.46 1.04±0.13 C 組 66 25.46±2.03 145±9 92±9 5.75±0.69 1.65±0.48 3.26±0.56 1.03±0.17 F值 1.169 1.502 0.366 2.190 0.346 1.280 0.263 P值 0.313 0.226 0.694 0.115 0.708 0.281 0.769 IMT（mm）A 組 5.91±0.78 6.24±0.18 332.88±51.01 31.18±6.31 6.63±1.62 7.78±0.59 18.50±3.01 0.85±0.07 B 組 5.82±0.81 6.21±0.18 331.00±57.01 24.88±6.09a 12.10±1.38a 7.03±0.81a 18.87±2.45 0.95±0.07a C 組 5.81±0.78 6.22±0.19 334.18±50.41 19.83±5.82ab 21.45±7.90ab 6.16±0.84ab 19.26±2.20 1.03±0.07ab F值 0.254 0.433 0.053 49.992 126.438 65.560 1.263 91.953 P值 0.776 0.649 0.948 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.286 ＜0.001組別 空腹血糖（mmol/L）糖化血紅蛋白（%）尿酸（μmol/L）葉酸（nmol/L）Hcy（μmol/L）EDD（%）NMD（%）

2.4 腔隙性腦梗死和冠心病發生風險的多因素Logistic回歸分析 分別以是否患有腔隙性腦梗死（無=0，有=1）、冠心病（無=0，有=1）為因變量，以收縮壓、舒張壓、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、Hcy≥ 10 μmol/L、Hcy≥ 15 μmol/L及EDD、IMT為自變量（賦值見表2），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，收縮壓、舒張壓、總膽固醇、高密度脂蛋白、Hcy≥10 μmol/L、IMT為腔隙性腦梗死發生的影響因素（P＜0.05，見表3）；收縮壓、舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、Hcy≥15 μmol/L、EDD為冠心病發生的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表2 腔隙性腦梗死和冠心病發生影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值表Table 2 Assignment table for influencing factors of lacunar infarction and coronary heart disease in hypertension analyzed with multivariate Logistic regression analysis

表3 腔隙性腦梗死影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the risk factors associated with lacunar infarction in hypertension

3 討論

高血壓與高同型半胱氨酸血癥是心腦血管疾病的兩個十分重要的危險因素［9］。研究發現，Hcy水平每增加5 μmol/L可導致腦卒中發生風險上升59%、冠心病的發生概率增加60%，而 Hcy水平每減少3 μmol/L則腦卒中發生風險降低24%、冠心病的發生概率降低16%［10-11］。高血壓與高同型半胱氨酸血癥同時存在，國內研究顯示腦卒中發生風險增加11.7倍［12］；國外研究顯示腦卒中發生風險男性增加11.0倍，女性增加16.3倍［1］。高同型半胱氨酸血癥是高血壓患者發生冠心病的獨立危險因素［13］，降低Hcy水平可預防心血管事件［14］。目前國內對高同型半胱氨酸血癥的診斷切點存在爭議，這造成臨床防治策略的分歧。本研究結果顯示，A組、B組和C組Hcy水平逐步升高，葉酸水平逐漸減低，提示葉酸減低是高同型半胱氨酸血癥主要原因之一，與國內研究［15］結果一致。這是因為Hcy代謝過程所需的輔因子葉酸缺乏可能影響酶的活性及Hcy的代謝轉化。A組、B組和C組肱動脈EDD逐步減低，頸動脈IMT逐漸升高，提示高同型半胱氨酸血癥加重高血壓患者動脈粥樣硬化程度，與TOWFIGHI等［1］研究結果一致。其可能機制主要包括損害內皮細胞、刺激平滑肌細胞增生、改變脂質代謝及促進血栓形成等。A組、B組及C組間NMD無統計學差異，原因可能為EDD主要是通過內皮細胞釋放一氧化氮實現的，去除動脈內皮后，血流增加和乙酰膽堿所致的血管舒張反應消失；而外源性一氧化氮前體物硝酸甘油介導的是非內皮依賴性舒張功能，其直接作用于血管平滑肌，去除動脈內皮后其舒張血管功能不受影響。

表4 冠心病影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the risk factors associated with coronary heart disease in hypertension

本研究結果顯示，收縮壓、舒張壓、總膽固醇、高密度脂蛋白、Hcy≥10μmol/L、IMT為腔隙性腦梗死發生的影響因素。高血壓、總膽固醇升高、高密度脂蛋白降低及高同型半胱氨酸血癥可引起動脈粥樣硬化及IMT增厚，這與腦卒中發生密切相關，與SUN等［16］研究結果一致。B組及C組腔隙性腦梗死發生率較A組明顯增高，故從腦卒中發生角度看，Hcy≥10 μmol/L作為高同型半胱氨酸血癥的診斷切點較合適。收縮壓、舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、Hcy≥15 μmol/L、EDD為冠心病發生的影響因素，高血壓、總膽固醇升高、低密度脂蛋白升高及高同型半胱氨酸血癥可引起動脈粥樣硬化及EDD減低，EDD與冠心病發生密切相關，與文獻報道［17］一致。C組冠心病的發生率高于A組及B組，而B組和C組冠心病的發生率比較無差異，故從冠心病發生角度看，Hcy≥15 μmol/L作為高同型半胱氨酸血癥的診斷切點更合理。

綜上，高同型半胱氨酸血癥加重高血壓患者的動脈粥樣硬化程度，Hcy≥10 μmol/L時腦卒中發生明顯增加，而Hcy≥15μmol/L時冠心病發生明顯增加。對于高血壓合并高同型半胱氨酸血癥的患者，降壓的同時，適時降Hcy治療，可延緩動脈粥樣硬化進程和減少心腦血管疾病的發生。

作者貢獻:李雷、楊瑞玲、李麗燕進行文章的構思與設計，結果的分析與解釋、撰寫與修訂論文，對文章整體負責，監督管理；李雷、王春晴、趙旭東進行研究的實施；李雷、李平靜、趙雅莉進行數據收集、整理與處理、負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2013.06.039.