草烏甲素的研究進展

林彥君 宋流東

【摘 要】 草烏甲素是一種從烏頭屬植物滇西嘟拉（Aconitum L. bulleyanum Diels）中分離得到的C-19二萜雙酯型生物堿。它不但具有良好的鎮痛、抗炎等作用，且毒副作用較小，明顯低于阿片類及非甾體類抗炎藥物。因此，草烏甲素已廣泛用于臨床治療各類慢性疼痛，如：類風濕性關節炎、骨關節炎、神經病理性疼痛、癌性疼痛等。本文圍繞草烏甲素的作用機制、藥理作用、已有的劑型及聯合用藥的策略，歸納總結了其在國內外的研究現狀。

【關鍵詞】 草烏甲素;作用機制;藥理作用;給藥途徑;聯合用藥

【中圖分類號】R965; R944; R914?? 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2021）20-0058-05

The Research Status of Bulleyaconitine A.

LIN Yanjun1 SONG Liudong*

School of Pharmacy and Yunnan Key Laboratory of Natural Medicine Pharmacology，

Kunming Medical University， Kunming 650500， China

Abstract：Bulleyaconitine A is a C-19 diterpene diester alkaloid isolated from Aconitum L. bulleyanum Diels . It not only has good analgesic and anti-inflammatory effects， but also has less toxic and side effects，which is significantly lower than that of opioids and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Therefore， Bulleyaconitine A has been widely used in clinical treatments of various chronic pains， such as rheumatoid arthritis， osteoarthritis， neuropathic pain， cancer pain etc. This review summarizes the current research status of Bulleyaconitine A in domestic and abroad， focusing on the mechanism of action， pharmacological effects， existing formulations and drug in combination.

Key words：Bulleyaconitine A; Mechanism of Action; Pharmacological Effect; Administration Route; Drug in Combination

烏頭屬（Aconitum）植物，隸屬于毛茛科（Ranunculaceae），其在我國西南橫斷山區分布較廣，常以塊根、根入藥，多具有祛風除濕、溫經止痛的作用[1]。如云南人喜食的草烏，其具有較好的抗炎鎮痛、抗病毒、改善內分泌等生理活性，故在民間應用極廣，但若處理不當或食用劑量過大也極易出現中毒癥狀，以心律失常最為常見[2]。究其原因發現：烏頭屬植物中所含的二萜類生物堿既是主要的藥理活性成分，又是毒性成分（指神經毒性和心臟毒性;神經毒性主要表現為麻木，頭暈惡心，嘔吐，甚至昏迷等癥狀，而嚴重的心臟毒性可能誘發房顫致死）。學者們普遍認為，毒性主要是由二萜類生物堿與鈉通道相互介導所產生的[3]。同理不難得出：從滇西烏頭（Aconitum L. bulleyanum Diels）中分離到的二萜雙酯型生物堿-草烏甲素，也應該是活性與毒性兼具。我們認為：草烏甲素與同屬的滇烏堿相比具有更低的毒性，更寬的治療窗，未來或許可以通過一些手段使草烏甲素的活性與毒性作用分離開[4][C-8位乙酰酯基、C-14位苯甲酰酯基是烏頭堿刺激脊髓小膠質細胞中強啡肽A表達及產生抗過敏活性的必需基團;從作用機制分析，這兩個基團的治療作用可與其神經毒性分離開，而草烏甲素（圖1）與烏頭堿在這兩個位點具有完全一致的必需基團[5]]。早在1986年，就有學者通過扭體法、熱板法、光熱一甩尾法和甲醛致痛法證實了草烏甲素的鎮痛作用[6]，并于2013年將其被編入了《神經病理性疼痛診療專家共識》[7]。據報道，草烏甲素用于臨床治療骨關節炎、肩周炎、腰肌拉傷、扭傷等慢性疼痛（指病理性疼痛，又細分為炎性疼痛及神經病理性疼痛[8];前者是由周圍神經機制介導的，后者是由神經異位放電引起的[9]），已長達三十余年[10]。

1 草烏甲素的作用機制

1.1 鎮痛作用機制 就目前的研究而言，草烏甲素分子的鎮痛機制尚不完全清楚，仍存在很多有爭議的觀點，主要分為以下三種。

其一：有研究[1， 11-12]顯示紫杉醇會導致64%的癌癥患者產生四肢感覺異常及嚴重的疼痛感，而草烏甲素既可以通過抑制突觸遞質的釋放進一步抑制紫杉醇誘導的脊髓背角C-纖維突觸的長程增強效應（LTP）以實現鎮痛作用，又可以通過去甲腎上腺素能神經和5-羥色胺能神經激活下行疼痛抑制系統，還可以通過阻斷脊髓背角突觸前末梢的N型鈣離子通道來抑制LTP[8]（LTP或許與機體耐藥性有關）。

其二：Xu， Li， Wang等[13-16]提出烏頭提取物（包括草烏甲素）不僅能促進脊髓膠質細胞中強啡肽（一種內源性阿片神經遞質）的釋放，進而激活脊髓κ-阿片受體產生鎮痛效應，還能抑制嗎啡的鎮痛耐藥性及瞬時感受器電位香草酸受體1。然而，阿片類藥物引發的耐藥性，臨床上可能無法與痛覺過敏區分。有學者[14， 17]認為神經病理性疼痛可能是阿片類藥物耐藥性的一種表現形式，也有可能和阿片類藥物產生耐藥性共享同一種機制。隨著研究的深入，Li等學者[5， 18]又進一步補充論證了其觀點：草烏甲素是通過Gs/cAMP/PKA/p38β/CREB信號傳導機制刺激小膠質細胞分泌強啡肽A實現鎮痛的。此外，Huang，Li等[13， 19-20]發現：因強啡肽A的表達介導了內臟及身體的抗疼痛致敏效應，草烏甲素還可以作為治療內臟疼痛及腸易激綜合征的潛力藥物，但需要強調的是：強啡肽A與草烏甲素的抗焦慮作用無關。

其三：神經病理條件下，SNI模型中肢體未損傷側的背根神經節（DRG）神經元的蛋白激酶C（PKC）會發生上調，而損傷側的DRG神經元的PKC會發生下調。PKC的上調可促進電壓門控鈉通道尤其是神經元河豚毒素敏感型（TTX-S）鈉通道的開放，而草烏甲素可通過抑制PKC而選擇性地、狀態依賴型地阻斷未損傷側的TTX-S通道開放（痛覺傳遞所依賴的電生理基礎[21]），進而抑制異位放電以達到鎮痛的目的。根據草烏甲素對大鼠SNI模型中肢體損傷側及未損傷側的DRG神經元TTX-S和TTX-R通道的影響分析：靜息狀態下，相較于神經元河豚毒素不敏感型（TTX-R）的鈉通道，草烏甲素能更好地阻斷失活的神經元河豚毒素敏感型（TTX-S）的鈉通道[22-23]。比起Nav1.8 通道（與慢性炎癥性痛覺過敏以及急性炎癥性高傷害感受有著密切的聯系），草烏甲素能更好地阻斷Nav1.3 及 Nav1.7通道的開放[23]。

1.2 抗炎作用機制 草烏甲素既可以通過抑制NF-κB炎癥信號通路（①影響破骨細胞的分化、融合，從而抑制破骨細胞的形成、促進造骨細胞的生成;②下調肺組織里NF-κB1及PKC-δ 蛋白的表達以減輕肺部的炎癥[24-25]），又可以通過抑制MAPK 炎癥信號通路的活化及iNOS、COX-2、TLR4 的表達進而抑制由脂多糖（LPS）誘導小鼠RAW264.7巨噬細胞分泌的IL-6、IL-1β、TNF-α致炎因子及單核趨化蛋白MCP-1的表達所產生的細胞炎癥反應[26-27]。

1.3 免疫調節機制 草烏甲素能有效抑制致裂原誘導的T、B淋巴細胞轉化，一定程度上避免了因二者的高度活化使自身抗體升高而造成的免疫復合物的堆積。此外，草烏甲素還可以抑制巨噬細胞的吞噬功能及NO的分泌[28]。

2 草烏甲素的藥理作用

2.1 鎮痛作用 草烏甲素具有較好的外周鎮痛作用，無心理依賴性及器質性臟器毒性，不失為一種更優的藥物選擇[29-30]。它既可以用于治療類風濕性關節炎、骨關節炎、癌性疼痛、帶狀皰疹痛，緩解風濕及類風濕性關節炎所致的紅、腫、熱等;又可以作為術后鎮痛劑使用，幫助膝關節術后功能性恢復，改善膝關節的運動性疼痛，間接地促進膝關節術后消腫[31-32];還可以用于需要長期鎮痛的患者，有助于提高其生活質量。如對比草烏甲素及布洛芬緩釋膠囊治療輕、中度癌痛患者的療效發現：前者起效慢，直到用藥第三天，其療效才能與后者持平，但前者的不良反應明顯少于后者[33]。

2.2 抗炎及免疫調節作用 草烏甲素不但可以通過提高如佐劑性關節炎（AA）大鼠的疼痛閾值、提升血清中β-內啡肽（一種具有鎮痛作用的神經肽）的表達，進而抑制炎性趨化因子驅使特定細胞到達炎癥部位誘發的自身免疫反應，還可以降低血清中TNF-α、PGE2炎性致痛因子（可增加局部血管通透性、加重炎癥程度、促使成纖維細胞增值、血管新生，進而導致骨和軟骨產生病理性損傷）的含量進而改善關節炎的腫脹程度[34-35]。與此同時，草烏甲素在治療哮喘方面也具有潛在的價值：它能夠通過恢復Th1/Th2的平衡來緩解雞卵白蛋白所致的氣道、肺部阻塞，進而重塑氣道、從而抑制肺炎的發生[36]。

3 草烏甲素不同給藥途徑的應用

從上世紀八十年代起，國家食品藥品監督管理局就批準了草烏甲素肌肉注射劑、片劑、軟凝膠膠囊在臨床的應用[37]。

3.1 注射給藥 草烏甲素注射劑（肌注、穴位注射）除可用于治療常見慢性疼痛之外，還可用于緩解晚期癌性疼痛。有學者提出，普通的肌肉注射會有一定的刺激性，若采用草烏甲素多囊脂質體或DSPE-PEG2000膠束肌注給藥，能顯著降低注射部位的刺激性，且運用脂質體載藥可以加快吸收速率，延長鎮痛作用時間[38]。

動物實驗[5， 13]表明，皮下或鞘內注射草烏甲素及其類似物，均可有效抑制福爾馬林引起的強直性疼痛，減輕因接種癌細胞而引起的骨痛及因周圍脊神經結扎或給予紫杉醇誘發的神經痛。

3.2 口服給藥 草烏甲素片和草烏甲素膠囊均可用于治療骨關節炎（OA）及類風濕關節炎（RA） ，且這兩種劑型針對OA的療效均優于RA。然而，根據20年來的臨床用藥統計顯示，草烏甲素片比膠囊劑應用范圍更廣、應用時間更長。草烏甲素片既可以治療各類型的慢性疼痛，如輕、中度燒傷所致的創面疼痛[39]，又可以抑制具有劑量依賴性的組胺和氯喹寧誘導的抓撓行為及瘙癢致敏，消除急性瘙癢癥狀[12]，且無成癮性、耐藥性、腎功能損傷等副作用。

3.3 經皮給藥 有學者認為注射及口服草烏甲素均不是理想的給藥途徑，原因如下：①草烏甲素對皮膚黏膜、肌肉均有刺激性且部分患者胃腸道的副作用也較明顯，如口唇發麻、惡心嘔吐等，嚴重影響了患者的依從性;②草烏甲素治療窗窄、半衰期短（約5 h）、生物利用度低、血藥濃度波動大，藥物的安全性及有效性不能得到很好的控制[40]。

動物實驗[40]表明：將草烏甲素制成透皮貼劑或將其微乳制成水性基質貼片，既能避免肝臟的首過效應及肌肉注射的疼痛反應（經皮給藥對皮膚的刺激性很小，皮膚反應可在停藥后較短時間內自行消退），有效改善其穩定性，提高其透皮速率，在保證釋藥速率平穩的同時，加快體內吸收，進而使其生物利用度提高3～4倍;又能通過局部用藥達到靶向治療的目的，避免全身給藥帶來的毒副作用[41]。

4 聯合用藥的策略

4.1 與嗎啡或非甾體類抗炎藥聯用 90%的疼痛治療使用的都是非甾體類抗炎藥及阿片類藥物，前者主要通過抑制COX進而抑制炎癥因子的釋放以達到抗炎鎮痛的作用，但具有損傷胃腸道及心血管事件的風險;后者主要通過作用于阿片受體，使中樞神經遞質的釋放減少進而阻斷神經沖動的傳遞以達到鎮痛的目的，但具有心理依賴性、藥物依賴性、呼吸抑制等不良反應，雖有研究[42-43]表明D-氨基酸氧化酶（DAAO）抑制劑CBIO可有效調節、抑制或逆轉嗎啡的鎮痛耐受性，但臨床證據還不夠充足，所以二者在鎮痛方面的應用均不是很理想。

臨床發現草烏甲素既可以替代NAISDs聯合硫酸嗎啡緩釋片治療中晚期癌癥，進而減少硫酸嗎啡緩釋片的使用劑量，降低其毒副作用[44];又可以聯合NAISDs用于緩解肩周炎、類風濕性關節炎帶來的疼痛感，降低夜間痛醒頻率，改善睡眠質量;還可以提高胃腸、肝腎功能不好的患者對鎮痛藥物的耐受性，減少NAISDs的使用頻次[45]。

動物實驗[8]表明：草烏甲素因不受阿片受體阻滯劑納洛酮的影響，它能更好地協同嗎啡鎮痛以消除其耐藥性，但需要注意：米諾環素、利血平會拮抗草烏甲素的鎮痛作用，使用草烏甲素時應避免與這兩種藥物聯用[13]。

4.2 與其他藥物聯用 草烏甲素既可以聯合筋骨痛消丸或玻璃酸鈉治療膝關節骨性關節炎，聯合低頻脈沖治療膝關節炎[46-47]，又可以聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎，改善關節功能，增大關節活動度，緩解關節腫脹[21]。

動物實驗[48]表明：草烏甲素可作為佐劑與利多卡因或腎上腺素聯用以阻斷家兔的運動功能，麻痹坐骨神經的感覺（聯用使鎮痛效應延長至24 h，阻斷作用直到6 d之后才會完全消失），因利多卡因的麻醉作用能使血流變慢，一定程度上可使草烏甲素的毒性降低。

5 結語

草烏甲素具有很好的抗炎、鎮痛、免疫抑制等作用。近年來其在治療各種原因引起的慢性疼痛方面發揮著重要作用，因其不產生耐藥性、毒副作用小，非常適合需要長期鎮痛的患者使用。未來的研究重點應該放在如何設計出更優的藥物劑型、提高草烏甲素的生物利用度;如何完善臨床用藥監察、系統追蹤草烏甲素的用藥安全性評價上，爭取最大化地發揮利草烏甲素的藥用價值。通過查閱相關文獻，本文對草烏甲素的鎮痛、抗炎等作用機制、藥理作用、不同的給藥途徑及聯合用藥的策略進行了綜述，旨在為草烏甲素更好地應用于臨床提供支撐材料。

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（收稿日期：2021-03-06 編輯：劉 斌）